Epilepsija je kronični poremećaj koji zahtjeva dugotrajnu terapiju antiepileptičkim lijekovima. Po prilici polovica pacijenata ne reagira adekvatno na inicijalni antiepileptik, a oko 35% su refrakterni na medikametoznu terapiju, što naglašava trajnu potrebu za učinkovitijim i podnošljivijim lijekovima…

Epilepsija je kronični poremećaj koji zahtjeva dugotrajnu terapiju antiepileptičkim lijekovima. Po prilici polovica pacijenata ne reagira adekvatno na inicijalni antiepileptik, a oko 35% su refrakterni na medikametoznu terapiju, što naglašava trajnu potrebu za učinkovitijim i podnošljivijim lijekovima.

Liječenje epilepsije ovisi o klasifikaciji tipa napadaja i epileptičkog sindroma, zatim o odabiru odgovarajućeg antiepileptika najprikladnijeg tipu napadaja, najsigurniji i najprikladniji pacijentu uzimajući u obzir njegovo kompletno zdravstveno stanje. Terapiju epilepsije uvijek treba početi kao monoterapiju koristeći niske početne doze uz sporo titriranje.  Od svih registriranih antiepileptika, otprilike je polovica lijekova na tržištu od prije 1980. („stari“ antiepileptici), dok je ostatak pušten na tržište poslije 1990. („novi“ antiepileptici). Stariji antiepileptici su općenito registrirani kao prva linija. Registracijsko odobrenje za novije antiepileptike je ograničeno kao dodana terapija ili add-on terapija.

Levetiracetam je lijek za liječenje epilepsije prisutan na svjetskom tržištu od 2000. godine. Njegov je osobit mehanizam djelovanja modulacija sinaptičkih neurotransmitera u mozgu preko mjesta vezanja na 2A proteinu sinaptičkih vezikula. Njegove farmakokinetičke prednosti uključuju brzu, gotovo potpunu apsorpciju, zanemarivo vezanje na proteine plazme, izostanak enzimske indukcije, izostanak interakcija s drugim lijekovima i djelomičan metabolizam izvan jetre. Levetiracetam se pokazao djelotvornim kao dodatna terapija kod refrakternih parcijalnih napadaja, primarno toničko-kloničnih napada i juvenilnih miokloničnih napadaja. Glavne nuspojave kod odraslih su somnolencija, astenija, vrtoglavica i povišena sklonost respiratornim infekcijama.  Kod djece zabilježene su promjene u ponašanju i nervoza.

Farmakologija levetiracetama

Levetiracetam (LEV) se nakon uzimanja per os brzo i gotovo u potpunosti apsorbira  s vršnim plazmatskim vrijednostima otprilike jedan sat po uzimanju. Hrana smanjuje dosizanje vršne koncentracije u krvi za 20% i odgađa je za sat i pol, ali mu ne smanjuje bioraspoloživost. Metabolizam LEV ne ovisi o jetrenom enzimskom sustavu citokrom P450. LEV se pretežno nepromijenjen izlučuje bubrezima, a svega se četvrtina metabolizira. Kod pacijenata s nedovoljnom bubrežnom funkcijom, potrebno je prilagođavati dozu ovisno i vremenu izlučivanja kreatinina. Izostanak metaboliziranja u jetri i vezivanja na proteine preduvjet su za izostanak  farmakokinetičkih međudjelovanja.  Tako je i u stvarnosti, nema zabilježenih interakcija sa fenitoinom, varfarinom, digoksinom ili oralnim kontraceptivima. U terapiji djece poluvrijeme raspada LEV je oko 18 sati.

Farmakokinetika za vrijeme trudnoće

Maternalna plazmatska koncentracija u posljednjem tromjesečju u usporedbi s onima prije trudnoće je bitno niža i iznosi svega 30-50% one prije trudnoće.

Parcijalna epilepsija

Na osnovu učinkovitosti i podnošljivosti LEV kao add-on terapiju u refrakternih parcijalnih epilepsija, razumno bi bilo uzeti ga u obzir kao jednu od prvih add-on terapija kod ovih pacijenata. Ostali čimbenici koji idu u prilog tome je izostanak interakcije LEV s drugim lijekovima te brzo djelovanje što znači da će brzo postati jasno da li ova terapija učinkovita ili nije. Naravno, na izbor terapije djelovat će i mnogo drugih faktora, uključujući i komorbiditet. Primjerice, u slučaju pretilosti, kao dodatnu terapiju bilo bi dobro uključiti antiepileptik koji uzrokuje smanjenje tjelesne težine – topiramat ili zonisamid. Psihijatrijske dijagnoze također ne idu na ruku pri izboru LEV kao prve dodane terapije.

U intravenskoj formulaciji LEV je trenutno odobren samo od FDA i to samo kao privremena zamjena za pacijente koji ne mogu uzimati lijek per os. Ovaj oblik nema odobrenje za terapiju statusa epilepticusa.

Generalizirana epilepsija

Danas postoje nepobitni dokazi o učinkovitosti LEV kao dodatne terapije za pacijente s idioptskom generaliziranom epilepsijom, nekontroliranim klonično-toničnim napadajima ili generaliziranim miokloničnim napadajima. O LEV se u ovim slučajevima treba razmišljati kao o molekuli izbora u ranoj dodatnoj terapiji.

Status epilepticus

U slučaju nekonvulzivnog ili fokalnog statusa epilepticusa refrakternoga na inicijalnu terapiju daje se intravenski LEV. U statusu epilepticusu rizik opće anestezije je viši od eventualnih neuronskih povreda zbog trajanja napadaja, pa treba odabrati antiepileptik koji ima nesedirajuće djelovanje. Doza LEV koji se daje intravenski iznosi od 1000-1500 mg koji se daje u trajanju kroz pet minuta. Generalizirani konvulzivni status epilepticus treba liječiti sa standardnom intravenskom terapijom (obično lorazepam nakon čega slijedi fosfenitoin ili fenitoin). Opća anestezija bi trebala biti sljedeći korak ako inicijalna terapija ne pokaže učinak. LEV se može koristiti samo ako se može dati bez odlaganja standardne terapije ili kod opće anestezije kada standardna terapija ne uspije.

Doziranje

U uputama za propisivanje preporuča se u odraslih početi s dozom od 1000mg dnevno (500mg dva put dnevno), sa podizanjem te doze za 1000mg za dva tjedna tako da se dobije 1500mg dva put dnevno. Ove preporuke su one sa pokusnih istraživanja. Prema post-markenškim analizama, preferiraju se manje doze, odnosno počinjanje sa 250mg dva put dnevno s podizanjem doze do 500mg dva put dnevno za tjedan dana, naravno pod uvjetom da je početnu dozu pacijent dobro podnio. Kod pacijenata za koje postoji viši rizik bihevioralno-psihijatrijskih nuspojava, početna je doza 250mg uvečer pred spavanje. Isti je pristup i starijim pacijentima koji imaju veću vjerojatnost razviti nuspojave na LEV. Za hospitalizirane pacijente kod kojih je potrebno brzo djelovanje može se početi s 500mg dva puta dnevno. Podizanje terapije do doze od 3000mg obično nije potrebno. Kod pacijenata sa rijetkim napadajima, kod kojih se teško utvrdi minimalna učinkovita doza, doza se može podizati do 1000mg dva puta dnevno. Doza se može povisiti na 3000mg dnevno za perzistentne napadaje. Iako ne postoji jasna učinkovitost  u dozama višim od 3000mg dnevno, može se povisiti do 4000mg dnevno onim pacijentima koji su jasno reagirali na LEV, ali ostali su im rezidualni ispadi. Bilo kako bilo, liječnik koji ordinira terapiju mora biti svjestan činjenice da s povišenjem doze LEV raste i vjerojatnost za epileptički napadaj.

Isti principi doziranja mogu se primijeniti kod djece. Službeno je preporučeno početi s dozom od 20mg/kg dnevno u dvije odvojene doze, s povišenjem od 20mg/kg svaka dva tjedna do 60mg/kg dnevno. Početak terapije sa 10mg/kg može reducirati učestalost i intenzitet nuspojava i pružiti priliku korigirati nuspojave radije nego skinuti LEV iz terapije. Ciljanu dozu treba individualno prilagoditi svakom o pacijentu, tako da dizanje terapije do 60mg/kg dnevno koji put nije potrebno.

Sažetak

LEV bi trebao biti uzet u obzir kao inicijalna ili rana add-on terapija za parcijalnu epilepsiju, kao inicijalna ili rana add-on terapija za mioklonične napadaje u pacijenata sa juvenilnom mioklonom epilepsijom, kao inicijalna ili rana add-on terapija kod pacijenata sa generaliziranim toničko-kloničnim napadajima kao dijelom idiopatske generalizirane epilepsije.