Trombociti kao sastavni dio krvi imaju krucijalnu ulogu u hemostazi organizma i formiranju ugruška.

Trombociti kao sastavni dio krvi imaju krucijalnu ulogu u hemostazi organizma i formiranju ugruška. Ugrušak (tromb) je finalni rezultat trombocitne aktivacije i agregacije, a isti ima ključnu ulogu u kliničkoj manifestaciji arterijskog ishemičnog događaja (srčani infarkt, moždani udar ili komplikacije periferne aterosklerotske bolesti.

Upravo lijekovi sa antiagregacijskim učinkom i njihove indikacije tema su ovog izlaganja.

ACETILSALICILNA KISELINA
Najstariji lijek iz navedene klase antiagregacijskih lijekova svakako je acetilsalicilna kiselina (Aska PRO a 100mg). Temelj antiagregacijskog djelovanja acetilsalicilne kiseline je ireverzibilna blokada aktivnosti enzima ciklooksigenaze-1 (COX-1) i posljedična blokada nastanka tromboksana A2 (aktivator trombocita). Optimalni kronični antiagregacijski učinak ostvaruje se sa dnevnom dozom od 75 do 100mg. Dodatno povećanje doze ne pojačava antiagregacijski učinak, ali svakako povećava rizik gastrointestinalnog krvarenja.

KLOPIDOGREL
S obzirom da je unatoč blokadi enzima COX-1 moguća aktivacija i agregacija trombocita drugim putem, postojala je potreba razvoja nove klase lijekova sa ciljem daljnjeg smanjenja kardiovaskularnog rizika i asocirane smrtnosti. Klopidogrel, perjanica iz klase antagonista adenozin difosfata (ADP antagonisti), brzo je postao temeljni lijek sa kojim se postiže zadovoljavajući antiagregacijski učinak u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom tijekom implantacije potpornice (eng.“stent“) u koronarnu arteriju sa ciljem osiguravanja optimalnog protoka.

Primarno je njegova superiornost bila u osiguravanju antiagregacijskog učinka, uz izostanak  nepovoljnih hematoloških nuspojava vezanih uz pionire klase (prvenstveno ticlodipin). No lijek, iako relativno siguran, bremenit je osnovnim nedostatakom, a to je relativno dug nastup djelovanja kroz više od nekoliko sati (potrebna je aktivacija u jetri jer je klopidogrel prethodnica aktivnom metabolitu), uz relativno veliku mogućnost interakcije sa drugim lijekovima koji se metaboliziraju preko ustava citokrom CYPP2C19 koji stvara aktivnu supstancu. Kliničko značenje genetskih varijacija (polimorfizama) sustava citokrom i tzv. SPORIH metabolizatora još uvijek je tema mnogih znanstvenih rasprava. Inicijalna doza je 600mg, uz nastavak sa 75mg dozom održavanja.

PRASUGREL
Upravo problem slabih metabolizatora klopidogrela i izostanka kliničkog učinka u određenoj populaciji doveo je do razvoja P2Y12 blokatora, prasugrela i ticagrelora. Prasugrel, iako također zahtjeva aktivaciju u jetri, u usporedbi sa klopidogrelom je učinkovitiji, bržeg nastupa dijelovanja i postojanijeg antiagregacijskog učinka. No s obzirom na svoje karakteristike i rezultate studije TRITON-TIMI ne preporuča se u starijih od 75 godina, mršavijih od 60kg ili sa anamezom moždanog udara ili TIA-a ( uzrečica poznata kao „TRIPLE S“ kada NE dati prasugrel = „Seventy+Skinny+Stroke“). Inicijalna doza je 60mg, uz nastavak sa 10mg dozom održavanja.

TICAGRELOR
Pojavom ticagrelora problem metaboličke aktivacije u jetri je postao nebitan, s obzirom da se radi o direktno dijelujućem lijeku, izuzetno brzog nastupa dijelovanja i potentnosti. Lijek koji je anulirao nedostatke klopidogrela i prasugrela, svakako predstavlja zlatni standard za lijek izbora u akutnom koronarnom sindromu. No, zbog svog sekundarnog efekta (blokira staničnu uporabu adenozina) često izaziva subjektivni osjećaj nedostatka zraka, zbog kojeg se ne preporuča bolesnicima sa astmom ili kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB). Također, može precipitirati aritmije, tako da se ne preporuča kod bolesnika sa bradikardijom, sindromom bolesnog sinusa ili smetnjama AV kondukcije.

Bliska budućnost svakako pripada blokatorima P2Y12 receptora, od čega će se naglasak staviti na intravenske formulacije (npr.cangrelor) koje ne ovise o stanju svijesti bolesnika (stanje nakon reanimacije), povraćanju ili hemodinamski nestabilnim stanjima.

Kako izabrati optimalan antiagregacijski lijek za akutno koronarno zbivanje?

Svi bolesnici bi trebali dobiti acetilsalicilnu kiselinu (300mg loading doza, nakon čega slijedi nastavak sa 75-100mg doživotno).

KLOPIDOGREL je lijek izbora kada je pitanje financijske održivosti sustava, ali svakako bi se trebao izbjegavati kod bolesnika sa dokazanim CYP2C19*2 polimorfizmom, ili kod bolesnika koji zahtjevaju dugotrajnu terapiju inhibitorima protonske pumpe (omeprazol ili esomeprazol).

TICAGRELOL je lijek izbora kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom ako je izabrana strategija liječenja sa PCI (perkutanom koronarnom intervencijom), ali svakako bi se trebao izbjegavati kod bolesnika sa astmom (KOPB), bradiaritmijama ili koji uzimaju lijekove koji su jaki inhibitori CY3A4 (npr.klaritromicin, simvastatin, digoksin).

PRASUGREL je lijek izbora kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom ako je izabrana strategija liječenja sa PCI, ali svakako bi se trebao izbjegavati kod bolesnika sa anamnezom TIA-a ili CVI, stariji od 75 godina ili sa tjelesnom težinom ispod 60 kg.

Izbor antiagregacijskog lijeka za ostala klinička stanja

1. Ishemični moždani udar ili TIA – antiagregacijski lijek izbora je klopidogrel 75mg. Oralna antikoagulantna terapija prema CHADS2-VASC score ako se radi o nevalvularnoj fibrilaciji atrija kao precipitirajućem čimbeniku.
2. Periferna aterosklerotska bolesti – antiagregacijski lijek izbora je klopidogrel 75mg.
    

PRIMARNA PREVENCIJA KARDIOVASKULARNIH DOGAĐANJA

Propisivanje antiagregacijske terapije u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih događanja je u najmanju ruku dvojbeno (stoga se niti ne preporuča više) jer je dokazana redukcija kardiovaskularnih događanja samo ako se lijek uzima redovito kroz više od 10 godina uz sve nepovoljne nuspojave koje slijede. No, efekt primarne prevencije nastanka karcinoma (prevenstveno karcinom kolona) uz dugotrajno uzimanje acetilsalicine kiseline je tema svih aktualnih onkoloških rasprava, i svakako se čini konkretnija od primarne prevencije kardiovaskularnog nepovoljnog događanja.

PROBLEMI KOD PROPISIVANJA ANTIAGREGACIJSKE TERAPIJE

Gastrointestinalno krvarenje

Problem gastrointestinalnog krvarenja je realan i svakodnevan. Uzimanje acetilsalicilne kiseline povisuje relativni rizik GI krvarenja za 3.7 puta, uzimanje klopidogrela povisuje relativni rizik za 2.8 puta, dok uzimanje dvostruke antiagregacijske terapije povisuje relativni rizik za 16.4 puta. S obzirom na navedeno potrebno je imati razrađene strategije sa liječenje i prevenciju navedenih komplikacija.

1. Indikacija za DAPT mora biti jasna,
2. Upotreba inhibitora protonske pumpe (IPP – pantoprazol) u slučaju povišenog rizika (HAS BLED kalkulator),
3. Agresivno liječenje H.pylori infekcije,
4. Izbjegavanje uporabe nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL)

Kod bolesnika koji razviju GI krvarenje liječenje se temelji na endoskopskoj terapiji uz intenzivno liječenje IPP-om. Problem interakcije sa klopidogrelom i IPP-om je i dalje nejasan, no preporuka je da uporaba IPP-a ne smije biti ograničena, ali se svakako preporuča uzimanje pantoprazola, dok se uporaba esomeprazola i omeprazola ne preporuča zbog moguće interakcije preko sustava citokrom.

Prelazak između antiagregacijskih lijekova

Ako se prelazi u stabilnoj bolesti sa klopidogrela na ticagrelor loading doza nije potrebna, već se 90mg ticagrelora uzme sljedeći dan ujutro i nastavi dva puta dnevno prema preporuci proizvođača.

Ako se prelazi sa ticagrelora na klopidogrel porebno je dati loading dozu od 300 do 600mg, i nastaviti 75mg dnevno prema prepruci proizvođača.

Trostruka terapija (acetilsalicilna kiselina + klopidogrel + OAK)

Indikacija sa trostruku terapiju mora biti jasna i svedena na najkraće moguće razdoblje (obično 3-6 mjeseci) svakako uz zaštitu IPP-om. Kombinacija OAK sa P2Y12 blokatorima (ticagrelol i prasugrel) se ne preporučuje. Temelji se na CHADS2-VASC i HAS BLED score kalkulaciji.

Trombocitopenija

Antiagregacijska terapija nije indicirana ako je broj trombocita niži od 50×109/L. Svakako je potrebna konzultacija hematologa.

Zaključak

Spektar antiagregacijskih lijekova je širok i pruža više alternativa za svakog pojedinog bolesnika. Budućnost svakako pripada intravenskim supstancama kod kojih je za očekivati brži nastup dijelovanja, reverzibilnost i sigurnost uporabe u rizičnim populacijama.

Literatura

1. Thachil J. Antiplatelet therapy – a summary for the general physician. Clinical Medicine 2016 Vol. 16, No2:152-60.

2. Franchi F, Angiolio Dj. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol 2015;12:30-4.

3. Wiviott SD, Steg PG. Clinical evidence for oral antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Lancet 2015; 386:292-302.

4. Clark MG, Beavers C, Osborne J. Managing the acute coronary syndrome patient: Evidence based recommendations for atii-platelet therapy. Heart Lung 2015; 44:141-9.