Internacionalna liga protiv epilepsije (od eng. Internacional league against epilepsy,ILAE) definira farmakorezistentnu epilepsiju kao neuspjeh kontrole napadaja unatoč liječenju s bar dva adekvatno izabrana antiepileptička lijeka u adekvatnoj dozi i trajanju liječenja…

Internacionalna liga protiv epilepsije (od eng. Internacional league against epilepsy,ILAE) definira farmakorezistentnu epilepsiju kao neuspjeh kontrole napadaja unatoč liječenju s bar dva  adekvatno izabrana antiepileptička lijeka u adekvatnoj dozi i trajanju liječenja.[1] Problem farmakorezistencije je međutim puno više od ove definicije i već desetljećima unatoč razvoju novijih lijekova oko trećine oboljelih od epilepsije ima farmakorezistentni oblik bolesti. S obzirom da se radi o jednoj od najučestalijih neuroloških bolesti neovisno o dobi pojave simptoma izuzetno je važno odabrati inicijalnu i dodatnu terapiju prema preporukama ILAE kako bi se smanjio negativan utjecaj ponavljanih napadaja kao i nuspojave dugotrajnog uzimanja antiepileptičke terapije.

Studije su pokazale da kod farmakorezistentnih oblika epilepsije bolest počinje u ranijoj dobi, i češće se manifestira sekundarnom generalizacijom parcijalnih kompleksnih napadaja.[2] Jasan fokus na elektroencefalogramu (EEG) kao i morfološke abnormalnosti mozga povećavaju rizik farmakorezistentnog oblika epilepsije.[3] U nastojanju postizanja kontrole napadaja odabire se antiepileptički lijek prema preporukama ILAE za određene vrste epilepsija i epileptičkih sindroma. Ukoliko naša dijagnostička obrada nije zadovoljavajuća postoji opasnost odabira pogrešnog antiepileptičkog lijeka. Neadekvatna dijagnostička obrada uz lošu anamnezu osobito je opasna u dječjoj dobi kada uz rizik farmakorezistencije postoji i mogućnost određivanja krive doze lijeka što će rezultirati slabom suradnjom radi nuspojava kao i slabom kontrolom napadaja.[4]

Najčešći lijekovi prvog izbora u liječenju epilepsija se metaboliziraju putem jetre, zahtijevaju praćenje razine lijeka u krvi a neki su poput valproata zabranjeni za žensku populaciju.[5]

Nuspojave poput porasta tjelesne mase, gubitka kose, tremora, lezije jetre i bubrežnih kamenaca uzevši u obzir preporučeno višegodišnje uzimanje antiepileptičkog lijeka mogu biti uzrokom odustajanja od terapije uz slabu kontrolu napadaja.

Levetiracetam kao lijek čiji se mehanizam djelovanja razlikuje od mehanizama ostalih antiepileptičkih lijekova ne utječe na osnovna svojstva stanica i pruža nam novu priliku za postizanjem kontrole napadaja pristupajući bolesti na nov način. Koliko je dostupno iz provedenih studija, levetiracetam utječe na razinu Ca2+ na način da djelomično inhibira protok Ca2+ i smanjuje njihovo otpuštanje iz skladišta u neuronima.[6] Drugi mehanizam djelomično poništava smanjenje GABA- i glicin-posredovanih protoka.

Međutim, čini se da je najvažniji mehanizam upravo vezivanje levetiracetama za sinaptički vezikularni protein 2A koji je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Spomenuti mehanizmi uspješno pružaju zaštitu od napadaja osobito kod bolesnika koji su već isprobali ili primaju druge antiepileptičke lijekove čiji mehanizmi djelovanja nisu bili uspješni. Farmakokinetički profil levetiracetama je linearan uz vrlo nisku varijabilnost među bolesnicima kao i kod istog bolesnika, što ga čini jednostavnim za korištenje uz lako predvidljive razine lijeka u plazmi. Potonje je vrlo praktično te mjerenje razine levetiracetama u plazmi čini nepotrebnim, što je olakšavajuće pogotovo kod bolesnika koji nemaju redovni pristup laboratoriju ili zbog farmakorezistencije epilepsije uzimaju i druge antiepileptičke lijekove. Nakon oralne primjene apsolutna bioraspoloživost je gotovo 100%, a može se uzimati uz hranu što olakšava primjenu kod djece koja imaju češće obroke i teže podnose uzmanje terapije. Glavni metabolički put levetiracetama je enzimska hidroliza acetamidne skupine koja se odvija u mnogim tkivima a sam metabolizam nije ovisan o jetrenim izoformama citokroma P450, kao niti o glukuronil transferazi. Ovo svojstvo ga čini odličnim za istovremeno korištenje uz lijekove koji se metaboliziraju upravo ovim putem jer gotovo da i nemaju interakcije. Levetiracetam se uglavnom izlučuje putem mokraće tako da je primjenjiv i kod osoba koje zbog farmakorezistentne epilepsije i dugogodišnje terapije antiepileptičkim lijekovima imaju oštećenu funkciju jetre. Uzevši u obzir posebne populacije poput trudnica, studije štetnosti levetiracetama nisu uočile nuspojave u smislu poremećaja embriofetalnog razvoja kao niti plodnosti i reproduktivne sposobnosti čime se i trudnice s farmakorezistentnom epilepsijom kao i žene reproduktivne dobi ne stavljaju pod pojačan rizik i mogu uzimati levetiracetam.[7]   

Zaključak

Farmakorezistentna epilepsija rezultira značajnim kognitivnim, psihijatrijskim i drugim komorbiditetima koji mogu biti više otežavajući nego napadaji te je glavna zadaća neurologa i neuropedijatra postići brzu i učinkovitu kontrolu napadaja. Elektrofiziološka i genetička obrada može donekle predvidjeti pojačanu otpornost na antiepileptičku terapiju, a kako se farmakorezistencija razvija već vrlo rano u tijeku bolesti preporuča se što ranije uključivanje levetiracetama, osobito u dječjoj dobi a sukladno odobrenim indikacijama.[8] Zaključno, postizanje dobre kontrole napadaja uz minimalne ili nikakve nuspojave osigurava dobru suradnju bolesnika, smanjuje komorbiditet i negativne socijalne posljedice te u konačnici poboljšava kvalitetu života bolesnika i njegove obitelji.

Literatura

[1] Panayiotopoulos, C. P. (2011), The new ILAE report on terminology and concepts for organization of epileptic seizures: A clinician’s critical view and contribution. Epilepsia, 52: 2155–2160. 
[2] Verrotti, A.,Greco,R.,Giannuzzi,R.,Chiarelli,F.,Latini,G.(2007),Old and new antiepileptic drugs for the treatment of idiopathic generalized epilepsies.Curr Clin Pharmacol,2(3):249-59.
[3] Shorvon, S. D. (2011), The etiologic classification of epilepsy. Epilepsia, 52: 1052–1057. 
[4] Brodie,MJ.,(2015)Practical use of newer antiepileptic drugs as adjunctive therapy in focal epilepsy. CNS Drugs,29(11):893-904.
[5] Patsalos, P. N., Berry, D. J., Bourgeois, B. F. D., Cloyd, J. C., Glauser, T. A., Johannessen, S. I., Leppik, I. E., Tomson, T. and Perucca, E. (2008), Antiepileptic drugs—best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: A position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia, 49: 1239–1276.
[6] Bassel A.,(2008)Levetiracetam in the treatment of epilepsy.Neuropsyciatr Dis Treat,4(3):507-523.
[7] Mawhinney,E.,Craig,J.,et al. (2013)Levetiracetam in pregnancy:results from the UK and Ireland Epilepsy and pregnancy registers.Neurology 80(4):400-405.
[8] Berg,AT.,Baca,CB.,Rychlik,K.,Vickrey,BG.,Caplan,R.,Testa,FM.,Levy,SR.,(2016),Determinants of social outcomes in adults with childhood-onset epilepsy.Pediatrics,137(4)