Jetra – uloga u organizmu, poremećaji funkcije i njihovo liječenje

Jetra je najveći unutarnji organ, u odrasla čovjeka težak oko 1.2-1.5 kg. Smještena je u desnom gornjem dijelu trbuha i najvećim dijelom zaštićena rebrima. Jetra zauzima središnje mjesto.

Priručnik za bolesnike

Građa jetre

Jetra je najveći unutarnji organ, u odrasla čovjeka teška oko 1.2-1.5 kg. Smještena je u desnom gornjem dijelu trbuha i najvećim dijelom zaštićena rebrima. Jetra zauzima središnje mjesto u metabolizmu tj. funkcioniranju izmjene tvari u organizmu. Zbog niza važnih, za život neophodnih funkcija koje obavlja, slikovito se naziva "kemijskom tvornicom" našeg organizma.

Da bi uspješno obavljala svoje funkcije, kroz jetru prolazi oko 1.5 L krvi u minuti, što čini oko 1/4 ukupne količine krvi koju izbaci srce. Dvije trećine te količine krvi dolaze u jetru putem portalne vene (vena vratarica). Njome u jetru dospijevaju tvari koje se apsorbiraju u probavnom traktu, nakon čega se u jetri prerađuju, pohranjuju ili ponovno izlučuju u krvotok. Hepatalna arterija opskrbljuje jetru krvlju bogatom kisikom koja čini 1/3 ukupne krvi.

Funkcije jetre

Jetrene stanice – hepatociti imaju mnoštvo metaboličkih funkcija koje im omogućuje bogata opskrba krvlju, a ostvaruju ih zahvaljujući bliskom dodiru s krvi kojeg omogućuju veoma propusne endotelne stanice kapilara u jetri.

Svi hepatociti sudjeluju u metabolizmu tj. preradi bjelančevina, masti, ugljikohidrata, žučne boje - bilirubina, žučnih kiselina, vitamina, minerala i nekih hormona.

Metabolizam bjelančevina

Bjelančevine (proteine) iz hrane razgrađene do svojih sastavnih dijelova - aminokiselina, jetra koristi kao gradivni materijal za sintezu vlastitih proteina i proteina plazme, koji imaju različite vitalne funkcije u organizmu. Tako u jetri nastaju imunoglobulini te komponente sustava komplementa koji su zaduženi za obranu organizma; čimbenici koagulacije koji sudjeluju u procesu zgrušavanja krvi; te različiti transportni proteini (transferin, haptoglobin, ceruloplazmin) zaduženi za prijenos željeza, bakra, te nekih drugih tvari unutar organizma.

Metabolizam masti

U jetri se metaboliziraju prehrambene masti. One služe kao izvor energije za jetru i najučinkovitija dugotrajna zaliha energije. Jetra koristi masti iz hrane u obliku hilomikrona, triglicerida i slobodnih masnih kiselina, te ih prerađuje u nove oblike poput fosfolipida, triglicerida i kolesterola. Kolesterol, unešen hranom i sintetiziran u jetri, predstavlja supstanciju koja je neophodna za funkcioniranje svake stanice; od njega nastaju žuč, neki hormoni te vitamin D. Međutim, prevelike količine kolesterola dovode do njegovog taloženja u krvnim žilama i nastanka ateroskleroze, što je povezano s ozbiljnim bolestima krvožilnog sustava.

Kako bi se masti sintetizirane u jetri mogle dalje prenositi krvlju, u jetri se vezuju za proteine stvarajući lipoproteine različite gustoće (HDL – dobri, odnosno LDL - loši kolesterol, te VLDL), te u tom obliku putuju krvlju do drugih organa koji ih koriste kao izvor energije. 
 
Metabolizam ugljikohidrata

Važan izvor energije za čovjeka čine ugljikohidrati koje u organizam unosimo hranom, a nalazimo ih u namirnicama kao što su žitarice, mahunarke, voće i šećer. Ugljikohidrati se u crijevima razgrađuju do krvnog šećera - glukoze koja se zatim apsorbira i krvlju dospjeva u jetru. Višak glukoze unešen hranom pohranjuje se u jetri u obliku glikogena ili masnih kiselina. Za vrijeme gladovanja jetra stvara glukozu iz zaliha glikogena. Te zalihe dostatne su za oko 24 sata gladovanja, a nakon toga jetra može sintetizirati glukozu iz tvari nastalih razgradnjom masti i proteina. Stoga je jetra središnji organ za održavanje stalne razine glukoze u krvi, što je važno za funkcioniranje svih organa u tijelu, a posebno mozga.

Metabolizam bilirubina i žučnih kiselina

Žuč (žuto-zelenkasti gusti sok) sintetizira se u jetri, sakuplja u žučnim kanalićima, pohranjuje u žučnom mjehuru, i odande žučovodom dospijeva u crijeva. Sastojci žuči, posebice žučne kiseline, pospješuju proces probave u crijevima, osobito preradu i apsorpciju masti. Osim žučnih kiselina, žuč sadržava i žučnu boju – bilirubin. Bilirubin također nastaje u jetri, razgradnjom hemoglobina, gdje se pretvara u topljivi oblik kako bi se mogao putem žuči izlučiti u crijevo i zatim stolicom izbaciti iz organizma.

Metabolizam vitamina i minerala

Jetra u velikim količina pohranjuje vitamine A, D, E i B12, a u manjima vitamin K i folnu kiselinu. U jetri se u znatnim količinama skladišti i željezo, jedan od nužnih (esencijalnih) elemenata.

Metabolizam hormona

Jetra je iznimno važno mjesto u razgradnji hormona. Inzulin, glukagon, hormon rasta, glukokortikoidi, estrogeni i parathormon pretežno se inaktiviraju u jetri.

Metabolizam lijekova i toksina

Posebno je značajna uloga jetre u biotransformaciji tj. preobrazbi organizmu stranih tvari - lijekova i otrova - u oblike neškodljive za organizam. Oni se u jetri uz pomoć posebnih enzima mogu kemijski preoblikovati u manje toksične tvari ili pretvoriti u tvari koje su topljivije u vodi pa se lakše izlučuju iz organizma putem bubrega ili žuči. 

Jetra ima vrlo važnu ulogu i u razgradnji alkohola. Ona metabolizira oko 90% unešenog alkohola, dok se ostatak izlučuje plućima i bubrezima. Glavni enzimi u tom procesu su alkohol dehidrogenaza i mikrosomalni sustav etanol oksidaze. Ovaj enzimski sustav može biti potaknut samim alkoholom i nekim drugim tvarima, što dovodi do ubrzane razgradnje alkohola, čime se objašnjava razvoj povećane tolerancije na alkohol. To znači da je ljudima koji ga kontinuirano piju godinama u velikim količinama zbog ubrzane razgradnje, s vremenom potrebna sve veća količina alkohola da bi se pojavio njegov učinak.

Međutim, proces biotransformacije alkohola, lijekova i drugih toksina ostavlja posljedice na jetri. Tijekom samog procesa u većini slučajeva nastaju toksični metaboliti, najčešće slobodni radikali (O2¯,HOO¯) koji su izuzetno reaktivni i brzo uzrokuju peroksidaciju lipida, najčešće lipida stanične membrane, što uzrokuje oštećenje i odumiranje jetrenih stanica.

Slika 1. Mehanizam nastanka oštećenja jetre

 

 

Oštećenja jetre

Bolesti jetre mogu zahvatiti sve njezine dijelove - jetrene stanice, žučne vodove, krvne i limfne žile. Jetru oštećuju razni otrovi, lijekovi, infekcije, smetnje u opskrbi krvlju i drugi poremećaji. Pri tome nastaju poremećaji funkcije jetre koji narušavaju metaboličku ravnotežu organizma, a čije se posljedice danas mogu liječiti s različitim uspjehom.

Jetra ima veliku sposobnost obnavljanja, a svoje funkcije obavlja i kada je očuvana tek polovina jetrenog tkiva. Međutim, bolesti jetre nerijetko imaju podmukli tijek bez karakterističnih simptoma, te neprimjetno napreduju uzrokujući teško oštećenje ovog važnog organa, kada presađivanje nove jetre predstavlja jedino rješinje.

Bolesti jetre mogu se, ovisno o tome zahvaćaju li samo pojedine dijelove jetre ili čitavu jetru, podijeliti na žarišne odnosno difuzne. Prema duljini trajanja mogu biti akutne - nastaju naglo i traju ograničeno, kraće vrijeme (do 6 mjeseci), ili kronične - karakterizirane sporim napredovanjem i trajanjem duljim od 6 mjeseci, u pravilu godinama.

Akutne bolesti jetre karakterizira iznenadna epizoda različito raširene nekroze hepatocita. Većina tvari koje uzrokuju akutni hepatitis (upalu jetre) su lijekovi. I neki biljni preparati (“trave”), naročito nekontroliranog porijekla, također mogu dovesti do akutnog toksičnog hepatitisa. Jaki jetreni otrovi su ugljikov tetraklorid, žuti fosfor i toksin gljive zelene pupavke (Amanita phalloides). No daleko najčešći jetreni otrov je alkohol koji uz kronično oštećenje jetre i cirozu može uzrokovati i akutni alkoholni hepatitis. Od infektivnih uzročnika, hepatitis najčešće uzrokuju virusi hepatitisa A, B, i C, a rjeđe neki drugi virusi i bakterije.

Kronične bolesti jetre u većini slučajeva čine kronični hepatitis (različitih uzroka) i ciroza. Glavni su uzročnici kroničnih bolesti jetre alkohol te virusi hepatitisa B i C. Neki metabolički i imunološki poremećaji te dugotrajni zastoj žuči mogu također uzrokovati cirozu. Kod ciroze nakon smrti jetrenih stanica, uslijed bujanja vezivnog tkiva  (fibroza) i obnavljanja tj. regeneracije preživjelih hepatocita, dolazi do poremećaja jetrene strukture, koja poprima čvorasti izgled. Ove promjene dovode i do poremećaja krvotoka kroz jetru, što uzrokuje tzv. portalnu hipertenziju, čije su komplikacije (npr. krvarenje iz proširenih vena jednjaka) teške i često opasne za život.


Dijagnostika bolesti jetre

Klinička slika jetrenih bolesti je vrlo često nespecifična pa se samo na temelju bolesnikovih simptoma tj. tegoba i vidljivih znakova bolesti ne može postaviti točna dijagnoza. Stoga se u postavljanju dijagnoze uz podatke o smetnjama dobivenim od bolesnika i fizikalni pregled, rabe i laboratrijske pretrage krvi, tzv. jetreni testovi te  neke druge krvne pretrage. Od daljnjih pregleda, najčešće se radi ultrazvuk trbuha, a povremeno i druge metode slikovnog prikaza (CT, magnetska rezonancija) te biopsije odnosno punkcije jetre.

Klinička slika

Među češće simptome bolesti, odnosno tegobe koje bolesnika dovode k liječniku, spadaju:

  • žutica (ikterus) - žutilo kože i bjeloočnica, 
  • svijetlija stolica i tamnija boja mokraće,
  • simptomi nalik na gripu, uključujući povišenu temperaturu, zimice, tresavice,
  • bol ili nelagoda pod desnim rebrenim lukom (zbog povećanja jetre i rastezanja jetrene ovojnice),
  • gubitak apetita,
  • mučnina, povremeno i povraćanje,
  • osjećaj sitosti,
  • mršavljenje,
  • umor,
  • oticanje trbuha zbog nakupljanja tekućine u trbušnoj šupljini (ascites), često praćeno naglim porastom tjelesne mase,
  • krvarenje iz probavnog sustava, najčešće proširenih krvnih žila jednjaka koje se manifestira povraćanjem krvavog ili crnog sadržaja i pojavom stolice crne poput katrana ,
  • krvarenje iz desni, modrice i slično, što nastaje zbog poremećenog zgrušavanja krvi,
  • poremećaj mentalnog stanja, te neki drugi.

Pregledom se kod bolesnika može naći žutica, povećana jetra i slezena, modrice, proširenja krvnih kapilara na prsištu, licu i vratu koja izgledaju poput pauka, proširene vene trbuha koje izgledaju poput glave meduze, crvenilo dlanova, drhtanje ruku, znaci feminizacije muških bolesnika (povećanje grudi, smanjivanje testisa, gubitak dlakavosti i slično) ili virilizacije ženskih (pojačana dlakavost, poremećen ciklus i neplodnost uslijed viška muških spolnih hormona), te neki drugi. Vrlo je često, međutim, fizikalni nalaz kod bolesnika potpuno uredan, ponekad čak i kod uznapredovale jetrene bolesti, npr. kod uznapredovalog kroničnog hepatitisa. Takvi bolesnici često nemaju prisutne niti tegobe, pa se bolest otkriva slučajnim nalazom poremećenih jetrenih testova učinjenih npr. u sklopu sistematskog pregleda ili rutinske preoperativne obrade.

Valja naglasiti da ukoliko su prisutne tegobe, niti jedan od ovih simptoma niti znakova nije specifičan, odnosno može se pojaviti u više različitih bolesti jetre, drugih organa ili organskih sustava.

Jetreni testovi

Jetreni testovi je zajednički naziv za biokemijske pretrage krvi koje služe za otkrivanje ili potvrdu bolesti jetre, odnosno za procjenu postojanja i težine oštećenja jetrenih stanica (parenhimna bolest jetre), ili kolestaze (zastoja žuči), ukoliko su bolešću zahvaćene stanice žučnih vodova (kolestatska bolest jetre).

Bilirubin je razgradni produkt koji nastaje razgradnjom eritrocita, odnosno hemoglobina, te drugih proteina koji u svojoj strukturi sadrže hem. Može biti konjugirani i nekonjugirani. Povišenu koncentraciju bilirubina nalazimo u slučajevima parenhimnih bolesti jetre i bilijarne opstrukcije, odnosno smetnji u otjecanju žuči, i tada je povišen uglavnom konjugirani bilirubin. No, povišena koncentracija bilirubina može nastati i kod niza drugih bolesti koje ne zahvaćaju jetru, od kojih  je najvažnija hemoliza tj. raspadanje crvenih krvnih stanica – eritrocita, a kada nalazimo prvenstveno nekonjugirani bilirubin.

Jetra sadrži mnoštvo enzima koje prilikom oštećenja svojih stanica otpušta u krv. Aspartat aminotransferaza - AST i alanin aminotransferaza - ALT postižu najveću koncentraciju u krvi u stanjima akutnog oštećenja jetre. Vrijednosti AST-a i ALT-a povišene su u svim vrstama hepatitisa (virusni, alkoholni i hepatitis uzrokovanog lijekovima) i obično su  proporcionalne sa stupnjem oštećenja jetrenih stanica. U nekim slučajeva hepatitisa AST i ALT su podjednako povišene, međutim kod alkoholnog hepatitisa povećanje vrijednosti AST-a je značajno veće od povećanja vrijednosti ALT-a, dok je obrnut slučaj kod virusnog hepatitisa. Stoga određivanje AST-a i ALT-a ima najveću vrijednost u dijagnozi akutnog hepatitisa i razlikovanju žutice uzrokovane oštećenjem jetrenih stanica, od one nastale zbog zastoja žuči u žučnim vodovima. Međutim, kako su ovi enzimi prisutni i u drugim organima, njihova vrijednost može biti povišena i kod nekih drugih bolesti (npr. mišića).

Alkalna fosfataza (AF ili ALP) je enzim čije visoke vrijednosti u krvi ukazuju prvenstveno na smetnje u otjecanju žuči, odnosno pokazuju da su bolešću zahvaćeni žučni vodovi.

Gama-glutamil transpeptidaza (γ-GT) je osjetljivi pokazatelj jetrenog oštećenja, posebno alkoholom, iako je često povišen i kod nealkoholne masne bolesti jetre. Ukoliko je povećanje koncentracije praćeno povišenim razinama alkalne fosfataze i bilirubina, ukazuje na bolest žučnih vodova, odnosno na zastoj žuči.

Tablica 1. Standardni jetreni testovi 

Pokazatelji  

Normalne vrijednosti

(odrasli)*

 

Jedinice
Bilirubin ukupni     3-20  μmol/L
Bilirubin konjugirani/nekonjugirani     μmol/L
AST    muškarci  11-38  U/L 37°C
 žene  8-30  U/L 37°C
 ALT   muškarci  12-48  U/L 37°C
 žene  10-36  U/L 37°C
 Alkalna fosfataza   muškarci  60-142  U/L 37°C
 žene  64-153  U/L 37°C
 γ- GT   muškarci  11-55  U/L 37°C
 žene  9-35  U/L 37°C
 Ukupni proteini    66-81  g/L
Albumin   40.6-51.4  g/L
Protrombinsko vrijeme   ≥0.70  

 

 * (normalne vrijednosti razlikuju se ovisno o dobi, a mogu varirati između pojedinih laboratorija).

Funkciju jetre procjenjujemo određivanjem koncentracije ukupnih proteina, odnosno albumina u krvi, te protrombinskog vremena kao pokazatelja aktivnosti sustava zgrušavanja krvi, jer se većina tih proteina sintetizira upravo u jetri, a funkcija jetre u pravilu bude narušena i ovi testovi poremećeni tek kod velikih i značajnih oštećenja ovog organa.

U utvrđivanju i praćenju jetrenih bolesti pomažu nam još neki pokazatelji iz krvi, kao što su kompletna krvna slika (broj i veličina crvenih krvnih zrnaca - eritrocita, bijelih stanica - leukocita i krvnih pločica koje sudjeluju u zgrušavanju krvi - trombocita), određivanje virusnih markera, određivanje prisutnosti određenih antitijela u krvi, količine željeza i bakra u krvi i urinu, a rijetko i neki drugi.

Ultrazvuk trbuha i druge slikovne metode

Ultrazvuk je najvažnija metoda u dijagnostici bolesti jetre. To je jednostavna, brza, neinvazivna i široko dostupna metoda koja koristi zvučne valove za nastanak slike na ekranu. Ultrazvukom je moguće otkriti žučne kamence, ciste i druge benigne i maligne tumore jetre, cirozu, masnu jetru, te oštećenje krvnih žila u jetri. Kako bi se dobio dobar ultrazvučni prikaz, bolesnici se za pregled u pravilu pripremaju pridržavajući se uputa o dijeti prije pretrage. Dan ranije trebaju jesti laganu nemasnu hranu, koja ne nadima, kao npr. palentu, a na dan pretrage trebaju biti “na tašte”, odnosno bez jela.

Osim ultrazvuka, ponekad se u dijagnostici bolesti jetre primjenjuju i kompjutorizirana tomografija (CT) i magnetska rezonancija (MR).

Biopsija i punkcija jetre

Biopsija jetre ponekad je nužna za postavljanje točne dijagnoze, procjenu aktivnosti i stupnja uznapredovalosti pojedinih bolesti, odnosno vrste i težine oštećenja jetre te za procjenu učinkovitosti terapije. Biopsija se izvodi uvođenjem igle u jetru pod lokalnom anestezijom i uzimanjem malenog uzorka jetrenog tkiva. Sličan je postupak i kod punkcije jetre kojom se tanjom iglom dobivaju stanice za citološku analizu žarišnih promjena u jetri. Dobivene uzorke pregledavaju patolog, odnosno citolog, pod mikroskopom, a dobivene informacije važne su za odluku o dijagnozi, planu liječenja i prognozi bolesti.

Žutica

Žutica ili ikterus označuje žutu obojenost bjeloočnica, sluznica i kože nastalu zbog odlaganja bilirubina u tkivima, a obično se pojavljuje kada njegova koncentracija u krvi prijeđe 50 μmol/L. Bilirubin najvećim dijelom nastaje iz hemoglobina oslobođenog razgradnjom „starih“ eritrocita, a u jetrenim stanicama se konjugira tj. veže s glukuronskom kiselinom, čime postaje topljiv u vodi (konjugirani bilirubin). Postoji nekoliko glavnih uzroka, odnosno mehanizama koji dovode do povećane koncentracije bilirubina u plazmi i posljedične žutice.

Hemolitička žutica nastaje zbog pojačane razgradnje eritrocita. Osim povišene koncentracije nekonjugiranog bilirubina, u laboratorijskim nalazima prisutni su i drugi pokazatelji hemolize kao što su skraćenje vijeka eritrocita ili anemija, povećan broj retikulocita (mladih eritrocita), povišena aktivnost enzima LDH, i neki drugi. U mokraći nema bilirubina, pa su mokraća, kao i stolica normalne boje.

Hepatocelularnu žuticu uzrokuju bolesti jetrenog parenhima kao što su akutni hepatitis, ciroza ili tumori jetre, oštećenje jetre lijekovima ili ishemijom (smanjenom opskrbom jetre krvlju, tj. kisikom). Obilježena je povećanjem koncentracije pretežno konjugiranog bilirubina, uz tamniju boju mokraće (zbog prisutnosti bilirubina).

Opstrukcijska žutica nastaje zbog zapreka u protoku žuči kroz žučne vodove. Povećana je koncentracija konjugiranog bilirubina. Njegovo izlučivanje mokraćom uzrokuje tamnu boju urina, a izostanak žuči u crijevu dovodi do pojave svijetle stolice. Uz žutilo kože i sluznica obično je prisutan i svrbež.
U odraslih se žutica najčešće pojavljuje u slijedećim bolestima: cirozi jetre, oštećenju jetre alkoholom i lijekovima, virusnim hepatitisima, zloćudnim tumorima jetre, sepsi, šoku i hemolitičkoj anemiji. Liječenje žutice ovisi o njezinom uzroku.


Virusne bolesti jetre

Virusnu upalu jetre ili virusni hepatitis može uzrokovati preko oko 15 različitih virusa. Od toga je šest virusa hepatitisa (A, B, C, D, E, G) kod kojih je jetra glavni zahvaćeni organ, te čitav niz virusa (npr. citomegalovirus, Epstein Barrov, herpes simplex i varicella zoster) koji uz jetru istovremeno u jednakoj ili još većoj mjeri zahvaćaju i druge organe zahvaćaju i druge organe.

Hepatitis A

Hepatitis A u narodu je poznat kao "zarazna žutica". Prenosi se fekalno-oralnim putem (bolesnik stolicom izlučuje virus, koji onda na razne načine dospijeva u osjetljivog domaćina kroz usta), a najčešći izvor zaraze je zagađena voda, sirove školjke koje rastu u vodi onečišćenoj fekalijama, neoguljeno voće i povrće, kao i „prljave ruke“. Uslijed poboljšanja higijenskih navika stanovništva posljednjih desetljeća raširenost hepatitisa A je u značajnom padu. Klinički tijek bolesti ima 4 stadija. Inkubacija je vrijeme od zaraze do pojave prvih simptoma, a traje 14-45 dana. Prodromalni stadij prethodi razvijenoj bolesti. Bolesnik osjeća umor, gubitak apetita, ima mučninu i povraća. Ovo razdoblje traje 1-2 tjedna i nestaje pojavom žutice. Stadij žutice traje manje od dva tjedna. Praćen je svrbežom kože, povišenom razinom jetrenih enzima - aminotransferaza i bilirubina u serumu te tamnijom mokraćom. Rekonvalescencija (oporavak) posljednji je stadij koji je u pravilu potpun unutar 6 mjeseci. Bolest ne prelazi u kronični oblik. Teški oblici bolesti javljaju se u starijih bolesnika i onih s već postojećom drugom bolešću jetre. Bolesnik je zarazan 14-21 dan prije i 7-8 dana nakon pojave žutice.

Dijagnoza zaraze postavlja se na osnovu prisutnosti specifičnih protutijela u krvi bolesnika. IgM protutijela ukazuju da je riječ o akutnoj fazi bolesti. IgG protutijela pojavljuju se u ranoj fazi oporavka i ostaju pozitivna godinama. Njihova nazočnost u krvi govori samo da je riječ o osobi koja je preboljela bolest, odnosno koja je imuna na virus.

Liječenje uključuje potporne mjere: mirovanje, dijetalnu prehranu te simptomatsku terapiju. Specifičnog liječenja za ovaj oblika hepatitisa nema. Najteži  oblik bolesti - fulminantni hepatitis koji je izuzetno rijedak, zahtijeva intenzivne mjere liječenja, ponekad čak i presađivanje jetre. Preventivne mjere uključuju pridržavanje higijene, a osobe koje putuju u endemske krajeve (područja gdje je zaraza raširena) trebaju pažljivo prati ruke, ne piti vodu ili pića s ledom iz izvora sumnjive čistoće, te izbjegavati sirove školjke, ili sirovo i neguljeno voće i povrće. 

Za sprečavanje hepatitisa A postoji djelotvorno cjepivo koje se primjenjuje prije putovanja u inozemstvo (u endemska područja) ili u osoba koje pripadaju rizičnim skupinama (bolesnici s kroničnom bolešću jetre, narkomani). U osoba izloženih riziku zaraze virusom hepatitisa A, kao što su članovi kućanstva oboljelih te putnici u endemska područja, može se primijeniti i tzv. pasivna zaštita serumskim protutijelima, koja štite od razvoja kliničke bolesti.

Hepatitis B

Procjenjuje se da je oko 5% svjetskog stanovništva (preko 350 milijuna ljudi) zaraženo hepatitisom B. Bolest se prenosi unošenjem virusa u krvnu cirkulaciju najčešće preko zaraženih štrcaljki i igala kod narkomana, intimnim kontaktom osoba putem sperme ili sline, te za vrijeme poroda sa zaražene majke na novorođenče. Mogućnost prijenosa transfuzijom krvi danas je praktički zanemariva, zahvaljujući rutinskom testiranju davatelja. Virus hepatitisa B može izazvati akutnu ili kroničnu (dugotrajnu) bolest.

Klinička slika akutnog hepatitisa B varira od oblika bez simptoma, preko kliničke slike hepatitisa s pojavom žutice pa do najtežeg (fulminantnog) oblika sa zatajenjem jetre, koji je na sreću vrlo rijedak.

Period od zaraze do pojave ismptoma bolesti (inkubacija) traje 60-180 dana. Početni stadij prate opći, nespecifični simptomi bolesti poput gubitka apetita, umora, mučnine, muklih bolova pod desnim rebrenim lukom. Nakon otprilike tjedan dana opći simptomi nestaju, javlja se žutilo kože i vidljivih sluznica (najprije bjeloočnice oka), a mokraća je tamno-smeđe boje. Žutica traje do 12 tjedana. Akutna faza praćena je često manifestacijama bolesti na drugim organima kao što osipi po koži, bolovi u zglobovima i perifernim živcima, te promjene na krvnim žilama i bubrezima.

U laboratorijskim nalazima povišena je razini aminotransferaza, pri čemu je razina ALT tipično viša od razine AST, a povišena je i vrijednosti bilirubina. Radi praćenja stanja organizma određuju se i krvna slika, protrombinsko vrijeme (PV) te nekidrugi pokazatelji funkcije jetre i drugih organa koji mogu biti zahvaćeni bolešću. Dijagnoza akutnog hepatitisa B postavlja se na temelju tzv. virusnih markera, tj. nalaza specifičnih antigena i antitijela u krvi. HBsAg, HBeAg i HBV DNA pojavljuju se tijekom početne i rane kliničke faze. Nestankom HBsAg, pojavljuje se protutijelo na HBs (anti-HBs).  Protutijelo na HBc (anti-HBc IgM) u krvi se pojavljuje nastankom simptoma i perzistira tijekom 6 mjeseci, dok protutijelo na HBc  klase IgG (anti HBc-IgG) ostaje trajno pozitivno.

Ako infekcija traje dulje od 6 mjeseci govorimo o kroničnom hepatitisu B. Povećani rizik nastanka kroničnog oblika bolesti javlja se u osoba s oslabljenim imunitetom te zaražene novorođenčadi (>90%), dok u odrasle osobe s potpuno očuvanim imunietom rizik iznosi do 5%. Glavni simptomi kroničnog hepatitisa su umor i povremena mukla bol pod desnim rebrenim lukom. Međutim, velik dio bolesnika nema nikakvih simptoma, a u laboratorijskim nalazima prisutne su blago do umjreno povišene vrijednosti aminotransferaza, iako one u dijela bolesnika mogu biti i uredne. U 15-20% bolesnika u kojih se virus stalno aktivno umnaža bolest napreduje prema cirozi i zatajenju jetre (posljednji stadij kronične bolesti jetre), uz povećan rizik i za nastanak raka jetre.

U kroničnoj infekciji u pravilu nalazimo trajno povišenu razinu aminotransferaza i pozitivne znakove aktivnog umnažanja virusa: HBV DNA i HBeAg. Ako su u krvi bolesnika prisutna samo anti HBs i anti HBc protutijela, to upućuje na preboljelu bolest s razvijenim imunitetom na virus.

Prevencija tj. sprečavanje hepatitisa B uključuje opće mjere zaštite kojima se smanjuje rizik kontakta sa zaraženim materijalom ili osobom. Cijepljenje se provodi vrlo učinkovitim rekombinantnim cjepivom proizvedenim genetskim inženjeringom tako da je isključena svaka mogućnost zaraze cjepivom, a u Hrvatskoj je posljednjih godina uključeno u obavezni kalendar cijepljenja i provodi se u novorođenčadi. Imunoprofilaksa (zaštitna antitijela) primjenjuje se u novorođenčadi čije su majke inficirane, u osoba koje su bile u spolnom kontaktu sa zaraženom osobom, nakon uboda inficiranom iglom ili nakon transplantacije jetre u bolesnika koji su bili HBsAg pozitivni.

Liječenje akutnog oblika hepatitisa B uključuje potporne mjere uz pažljivo praćenje pokazatelja jetrene funkcije.
Osnovni cilj liječenja kroničnog oblika je prevencija razvoja ciroze jetre i karcinoma za što se primjenjuje pegilirani interferon i analozi nukleozida. Za razliku od prevencije, terapija još uvijek nije zadovoljavajuća, pa se i dalje intenzivno istražuju nove terapijske mogućnosti.

Hepatitis C

Virusom hepatitisa C zaraženo je oko 3% svjetske populacije (150-200 milijuna oboljelih). Do uvođenja obaveznog testiranja krvi, koje se u Hrvatskoj sustavno provodi od 1993. godine, transfuzija krvi bila je najčešći način prijenosa virusa. Danas su češći ostali načini prijenosa, prvenstveno ubodi zaraženim iglama (najčešće kod intravenskih ovisnika), a manjim dijelom spolnim kontaktom sa zaraženim osobama i tijekom poroda s majke na dijete. U oko 40% slučajeva nije moguće sa sigurnošću utvrditi izvor zaraze.

Kronični hepatitis C jedan je od najčešćih uzroka kronične jetrene bolesti i najčešći razlog za transplantaciju jetre. Za razliku od hepatitsa B, akutni oblik bolesti u većine bolesnika protječe bez simptoma. Samo se u manjeg dijela bolesnika pojavljuju mučnina, umor, bol pod desnim rebrenim lukom te žutica. Inkubacija traje 7-8 tjedana. Virus C hepatitisa (HCV-RNA) nalazi se u krvi 1-2 tjedna nakon kontakta. Povišena razine aminotransferaza pojavljuje se nekoliko tjedana kasnije dok se protutijelo na virus (anti-HCV) otkriva nakon pojave žutice. U oko 50-80% bolesnika razvija se kronični hepatitis. 

Kronični hepatitis C u pravilu nema simptoma, a bolest se otkriva slučajnim nalazom povišenih vrijednosti aminotransferaza, prvenstveno ALT, koje se nađu prilikom sistematskogpregleda ili rutinske preoperativne obrade, te testiranjem doborovoljnih davatelja krvi. Za dokaz bolesti potrebno je odrediti virusne markere, kojima se nalazi pozitivna virusna nukleinska kiselina (HCV RNA) i protutijela na virus (anti-HCV). Rijetko su u bolesnika prisutne nespecifične tegobe poput umora ili nelagode ispod desnog rebrenog luka, no neovisno o prisutnosti ili odsutnosti simptoma bolest tijekom godina postupno napreduje do ciroze. Kod tih je bolesnika veća učestalost karcinoma jetre, zbog čega je važno njihovo redovito ultrazvučno i biokemijsko praćenje. Hepatitis C također je udružen s brojnim manifestacijama bolesti na drugim organima kao što su krvne žile, bubrezi, štitnjača i koža. 

Obzirom da za sada ne postoji cjepivo niti imunoprofilaksa, prevencija uključuje prvenstveno provođenje različitih zaštitnih mjera za izbjegavanje kontakta s krvi zaražene osobe. Kod osoba koje su već zaražene virusom hepatitisa C provodi se cijepljenje protiv hepatitisa A i B, kako bi se spriječilo dodatno oštećenje jetre drugim virusima, uz izbjegavanje alkohola i drugih štetnih čimbenika.

Liječenjem se nastoji spriječiti nastanak ciroze jetre odnosno prijelaz akutnog u kronični oblik bolesti. Danas temelj terapije čini pegilirani interferon u kombinaciji s analogom nukleozida ribavirinom. Pegilirani interferon primjenjuje se jednom tjedno u obliku potkožne injekcije, dok se ribavirin uzima svakodnevno u obliku tableta. Ovi lijekovi mogu imati neugodne ili ozbiljne nuspojave, kao što su vrućica, bolovi u mišićima i kostima (simptomi poput gripe), učinak na koštanu srž i krvnu sliku, štitnjaču, te niz drugih, zbog čega je potreban pažljivi nadzor za vrijeme njihova uzimanja. Dužina liječenja ovisi o nizu čimbenika, prvenstveno o genotipu virusa i njegovoj količini, a za većinu bolesnika traje od 6 do 12 mjeseci. Budući da uspjeh terapije ovisi o genotipu i količini virusa, trajanju liječenja i prethodnim pokušajima, za pacijente s očekivano slabijim odgovorom na liječenje i dalje se intenzivno istražuju nove vrste lijekova, od kojih se inhibitori proteaze već uvode u terapijske protokole.

Hepatitis D

Uzročnik ovog hepatitisa je hepatitis D virus, nazvan i delta agens. On je nepotpuni virus koji se  u ljudskom organizmu može razmnožavati samo u prisutnosti virusa hepatitisa B. Stoga infekcija hepatitis D virusom može nastati samo u bolesnika koji već imaju infekciju hepatitis B virusom (ili se zaraze istovremeno s oba virusa). Najčešće se prenosi nečistim iglama i štrcaljkama kod intravenskih ovisnika o drogama. Bolest je često bez simptoma i otkriva se zbog neobjašnjivog pogoršanja u bolesnika s kroničnim hepatitisom B. Kod nekih bolesnika bolest je kratka uz spontani oporavak, dok se u značajnom broju bolesnika razvija sporo progresivna bolest koja postepeno vodi u cirozu. Ne postoji lijek za akutnu fazu bolesti. U kroničnoj infekciji može se pokušati terapija interferonom. Ne postoji cjepivo protiv hepatitisa D, međutim cijepljenje protiv B hepatitisa sprečava infekciju D virusom.

Hepatitis E

Hepatitis uzrokovan E virusom je akutna bolest, koja ne prelazi u kronični oblik. Slično virusu hepatitisa A, bolest se najčešće prenosi putem vode zaražene fecesom. Rizik oboljevanja je naročito povišen u trudnica, te putnika. Hepatitis E je u najvećem broju slučajeva kratkotrajna bolest nakon koje slijedi potpuni oporavak, međutim trudnice mogu imati teži oblik bolesti koji može dovesti i do smrti majke ili ploda. Specifično liječenje ne postoji, nego se primjenjuju potporne i simptomatske mjere, a za sprečavanje infekcije važne su opće higijenske mjere, kao za hepatitis A.

Toksična oštećenja jetre

Zbog svoje učestalosti, toksično oštećenje danas je jedan od najvažnijih uzroka oboljenja jetre. Najznačajniji uzročnici su:

1. alkohol
2. lijekovi
3. kemikalije i teški metali
4. endogeni toksični metaboliti
5. toksini (otrovi): biljni, životinjski i bakterijski

S obzirom na raznolikost i široku primjenu lijekova, koji se većinom prerađuju i razgrađuju u jetri, jasno je da oštećenja jetre često nastaju upotrebom lijekova. Dva su načina tj. mehanizma kojima lijekovi dovode do oštećenja jetre. Jedan je mehanizam tzv. idiosinkrazija – nasljedno uvjetovana abnormalna reakcija na neki lijek, koja nema veze s načinom primjene ili dozom lijeka, te se stoga lijekovi koji tako oštećuju jetru nazivaju nepredvidivi ili idiosinkratski hepatotoksini. Na taj način kod određenih ljudi jetru mogu oštetiti npr. fenotijazini, inhibitori monoaminooksidaze, eritromicin, rifampicin, izonijazid, halotan, metildopa, indometacin. Drugi je mehanizam ovisan o dozi lijeka i posljedica je štetnog djelovanja na jetru nekog od toksičnih metabolita nastalih u procesu transformacije lijeka. Na taj način brojni lijekovi mogu uzrokovati oštećenje jetre ako je primijenjena dovoljno visoka doza lijeka te se stoga smatraju predvidivim ili direktnim hepatotoksinima. Jedan od najpoznatijih pripadnika te skupine lijekova je paracetamol koji se široko primjenjuje kao analgetik i antipiretik (lijek za suzbijanje boli i snižavanje povišene temperature) i koji se nalazi u slobodnoj prodaji (bez recepta), a slično vrijedi i za salicilate. Jetru značajno mogu oštetiti lijekovi koji se primijenjuju u liječenju tuberkuloze, gljivičnih infekcija te mnogi antibiotici. Među njima posebno su značajni tetraciklini (osobito u trudnoći i zatajenju bubrega) koji su vjerojatno izravno toksični, eritromicin koji uzrokuje oštećenje toksičnim i idiosinkratskim mehanizmom, te neki antibiotici iz skupine penicilina, kao što su ampicilin i amoksicilin koji djeluju idiosinkratski, te sulfonamidi i nitrofurantoin. Značajnu hepatotoksičnost posjeduju lijekovi protiv epilepsije (fenitoin i natrijev valproat), neki antidepresivi i psihoaktivni lijekovi, rijeđe lijekovi protiv povišenog tlaka (metildopa, neki diuretici i beta-blokatori) i protiv srčanih aritmija (amiodaron). Lijekovi za sniženje masnoća u krvi (statini) također u prvih nekoliko tjedana dovode do porasta jetrenih enzima koji je obično prolazan. Oralni kontraceptivi (antibebi pilule) i anabolički steroidi izazivaju kolestatski oblik oštećenja jetre. Citostatici, imunosupresivi i analozi nukleozida koji se primjenjuju u liječenju malignih, autoimunih i virusnih bolesti te nakon presadbe organa, zbog svoje hepatotoksičnosti zahtijevaju pažljivi nadzor jetrenih enzima tijekom terapije. Od ostalih uzročnika oštećenja jetre, poznati jaki jetreni otrovi su tetraklor-ugljik, žuti fosfor i toksin gljive zelene pupavke (Amanita phalloides). No daleko najznačajniji jetreni otrov je alkohol koji izaziva niz promjena u jetri, a s obzirom na učestalost problema, alkoholna bolest jetre je prikazana zasebno.

Alkoholna bolest jetre

Alkohol je, nažalost, još uvijek jedan od najčešćih uzroka jetrene bolesti. Za nastanak oštećenja jetre bitnu ulogu imaju količina i trajanje konzumacije alkohola. Rizik nastanka alkoholne bolesti jetre značajno se povećava prilikom unošenja 60 grama alkohola na dan za muškarce ili 20 grama na dan za žene. Količina konzumiranog alkohola izražena u gramima izračunava se množenjem volumena pića u mililitrima s postotkom čistog alkohola u tom piću i sa specifičnom težinom alkohola koja iznosi 0,8. Na primjer: unos 60 ml žestokog pića (koji sadržava 40% alkohola) ili 200 ml vina (12% alkohola) iznosi 19,2 grama alkohola. Slikovito rečeno, konzumacija 0.5-0.75 litre vina ili 2 dcl žestokog pića na dan tijekom 20 godina dovodi do razvoja ciroze u muškaraca. Međutim, važan  je i utjecaj nasljeđa u nastanku oštećenja jetre što je prepoznato i u narodu , a rezultira pitanjem "Zašto netko pije cijeli život a ne dobije cirozu?". Odgovor se krije u genetski određenoj aktivnosti pojedinih enzima u jetri i sluznici želuca, koji sudjeluju u metabolizmu alkohola. Povećana ili smanjena aktivnost nekog od tih enzima dovodi do pojačane osjetljivosti na alkohol određenih pojedinaca, etničkih skupina te žena.

Alkohol oštećuje jetru različitim mehanizmima. Alkohol i razgradni produkti njegovog metabolizma koji se odvija u jetri djeluju toksično na hepatocite, a dolazi i do značajnih poremećaja u metabolizmu masti.

Alkoholna bolest jetre obično ima tri stadija: masnu infiltraciju, alkoholni hepatitis i cirozu. U nekih bolesnika ciroza se može razviti odmah nakon stadija masne jetre, u drugih se uz cirozu nalaze znakovi hepatitisa, a ponekad se istodobno nalaze promjene karakteristične za sva tri stadija bolesti. Masna jetra ili steatoza je prva promjena koja nastaje nakon početka kontinuiranog uživanja alkohola. Ona predstavlja reverzbilno stanje, što znači da prestankom konzumiranja alkohola može doći do potpunog oporavka jetre. U ovom stadiju bolesnici su najčešće bez značajnih simptoma, a rijetko se žale na povremene tupe bolove pod desnim rebrenim lukom, koji su uzrokovani povećanjem jetre. Bolest se najčešće otkriva  slučajnim nalazom povišenih jetrenih enzima (AST-a, ALT-a i γ-GT-a), a potvrđuje ultrazvučnim pregledom trbuha. Ukoliko bolesnik nastavi konzumirati alkohol, postepeno se razvijaju ireverzibilne promjene kod kojih niti potpuni prekid unosa alkohola ne može dovesti do potpunog oporavka funkcije jetre. 

Kod alkoholnog hepatitisa dolazi do nekroze (propadanja) jetrenih stanica uz pojavu upalnih stanica i stvaranja vezivnog tj. ožiljnog tkiva, što se naziva fibroza. Teže oštećenje jetre dovodi i do teške kliničke manifestacije alkoholnog hepatitisa pa se javljaju žutica, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu uz povišenu tjelesnu temperaturu i znakove krvarenja iz probavnog trakta. Klinički tijek može biti vrlo težak i kompliciran razvojem zatajenja jetre i portalne encefalopatije - poremećaja funkcije mozga uzrokovanog nakupljanjem otrova koje oštećena jetra ne uspijeva ukloniti iz cirkulacije. U laboratorijskim nalazima prisutne su povišene vrijednosti bilirubina i jetrenih enzima: alkalne fosfataze, γ-GT-a i aminotransferaza, pri čemu je obično razina AST-a dvostruko viša od ALT-a, a može se javiti anemija uz povećan broj bijelih krvnih stanica, poremećena količina i sastav proteina plazme koji dovodi do poremećaja zgrušavanja krvi, itd.

Ukoliko se nastavi s konzumacijom alkohola dolazi do daljnjeg oštećenja jetre sa stvaranjem ožiljnog tkiva i nastankom regeneratornih čvorova. Zbog smetnji u krvotoku jetre dolazi do povišenja tlaka u sustavu vene porte ili vene vratarice, što zaokružuje klasičnu sliku alkoholne ciroze jetre. Ona se po kliničkoj slici, komplikacijama te ishodu i liječenju ne razlikuje od ciroze jetre drugih uzroka. Osnovna pretpostavka liječenja alkoholne bolesti jetre je stroga apstinencija od alkohola.

Liječenje akutnog alkoholnog hepatitisa je vrlo složeno, uključuje suzbijanje infekcije, poremećaja zgrušavanja krvi i metaboličkih poremećaja. Važna je pravilna ishrana s nešto više proteina (1.2-1.5 g/kg) i kalorija (35-40 kcal/kg) nego uobičajeno, s češćim obrocima, te nadoknadom vitamina. Kod alkoholne bolesti jetre tj. alkoholnog hepatitisa i ciroze, pokušalo se i s primjenom brojnih lijekova, kao što su: propiltiouracil, kolhicin, višestruko nezasićeni lecitin iz soje, S-adenozilmetionin, N-acetilcistein, metadoksin (kombinacija dva antioksidansa, piridoksina i pirolidona), te silimarin. Ovi lijekovi većinom djeluju kao antioksidansi, sprečavajući oštećenje stanice slobodnim radikalima kisika, ili usporavanjem fibroze, no djelovanje im većinom nije potvrđeno u velikim kliničkim ispitivanjima. U teškim slučajevima alkoholnog hepatitisa, uz potporne i dijetetske mjere mogu se kroz kraći vremenski period primijeniti i kortikosteroidi.

Ishod liječenja je često neuspješan, i stoga je ključno spriječiti nastanak alkoholne bolesti izbjegavanjem alkohola, a za najteže slučajeve bolesti sa zatajenjem jetre jedinu mogućnost za preživljenje katkada predstavlja transplantacija jetre.

Nealkoholna masna bolest jetre

Nealkoholna masna bolest jetre danas se smatra jednom od najčešćih bolesti jetre u razvijenim zemljama. Predstavlja promjene u jetri koje sliče alkoholnoj bolesti jetre, a dva glavna oblika bolesti su masna jetra i hepatitis. Iako oštećenje jetre nalikuje promjenama uzrokovanim konzumacijom alkohola, već sam naziv govori da ova bolest nastaje u odsutnosti pretjerane konzumacije alkohola. Danas se nealkoholna masna bolest jetre smatra dijelom tzv. metaboličkog sindroma kojeg čine prekomjerna debljina, šećerna bolest, povišene masnoće u krvi, povišeni krvni tlak i smanjena osjetljivost tkiva na inzulin, koja se nalazi u podlozi niza metaboličkih promjena u organizmu. Nealkoholnu masnu bolest jetre rijetko  mogu uzrokovati i druga stanja, kao što su prekomjerno gladovanje, dugotrajno uzimanje nekih lijekova, poglavito kortikosteroida itd. Većina bolesnika s nealkoholnom masnom bolesti jetre nema simptoma, a bolest se najčešće otkriva slučajnim nalazom poremećenih jetrenih testova ili na ultrazvučnom pregledu trbuha zbog nekog drugog razloga. U liječenju ove bolesti preporučuje se postupni gubitak tjelesne težine za bolesnike s prekomjernom debljinom, te dobra regulacija šećera i masnoća u krvi uz pomoć dijete i lijekova.


AUTOIMUNE, KOLESTATSKE, NASLJEDNE I METABOLIČKE BOLESTI JETRE

Autoimuni hepatitis

Autoimuni hepatitis predstavlja upalnu bolest jetre koju uzrokuju antitijela usmjerena protiv vlastitih tkiva – u ovom slučaju pojedinih sastavnih dijelova jetrenih stanica. Bolest češće zahvaća žene, mlađe dobi, a dijagnoza se postavlja na temelju laboratorijskih pokazatelja, prisutnosti određene vrste antitijela, te patohistološkog nalaza tkiva dobivenog biopsijom jetre. U liječenju se primjenjuju lijekovi koji smanjuju upalu - kortikosteroidi i imunosupresivni lijekovi. Zbog nuspojava koje ovi lijekovi mogu uzrokovati, nužno je da bolesnici koji ih uzimaju budu pod stalnim liječničkim nadzorom.

Primarni sklerozirajući kolangitis

Primarni sklerozirajući kolangitis je kronična bolest jetre nepoznatog uzroka. Karakterizirana je difuznim upalama i fibrozom žučnih vodova, koja dovodi do progresivnog sužavanja vodova i zastoja žuči, što uzrokuje oštećenje jetre. Primarni sklerozirajući kolangitis je vrlo često povezan s kroničnim upalnim bolestima crijeva, češće s ulceroznim kolitisom. Većinu oboljelih čine muškarci prosječne dobi oko 40 godina. Bolesnici najčešće nemaju simptoma, te se bolest otkrije slučajnim nalazom povišenih vrijednosti alkalne fosfataze i  γ-GT u serumu. Bolest polako napreduje tijekom 10-15 godina, kada se može pojaviti slabosti, gubitak tjelesne težine, svrbež, povremene žutice kože, bolovi pod desnim rebrenim lukom, a rjeđe i neki drugi simptomi. Za postavljanje dijagnoze potrebno je učiniti pregled žučnih vodova – kolangiografiju, a za utvrđivanje stadija bolesti od velike pomoći  je patohistološki nalaz biopsije jetre. Unatoč brojnim pokušajima, niti jedan lijek do danas nije opće prihvaćen kao uspješan u liječenju ove bolesti. Većinom se stoga upotrebljavaju nešto više doze ursodeoksikolne kiseline. Ispitivanja novih lijekova su u tijeku, a transplantacija (presađivanje) jetre je terapija izbora u bolesnika s uznapredovalom bolesti.

Primarna bilijarna ciroza

Ovaj oblik ciroze posljedica je začepljenja (opstrukcije) žučnih putova s razvojem žutice i  postepenim zatajenjem jetre. Primarni oblik bilijarne ciroze uzrokuje vjerojatno autoimuno razaranje malih žučnih vodova a najčešće pogađa žene u dobi od 40-60 godina. Simptomi su tvrdokorni svrbež koji se obično pojavljuje prije žutice, tamno obojena koža s nakupinama masti na vjeđama (ksantelazme) ili na laktovima, dlanovima i Ahilovim tetivama (ksantomi).

Sekundarna bilijarna ciroza posljedica je opstrukcije velikih žučnih vodova koju najčešće uzrokuju žučni kamenci, postoperativne suženja (strikture), tumorske mase, kronične upalne promjene, paraziti ili prirođeno suženje (atrezija) žučnih vodova.

Nasljedne i metaboličke bolesti jetre

Postoje brojne nasljedne bolesti jetre koje nastaju kao posljedica mutacije gena koji određuje sintezu nekog proteina važnog za funkciju jetre. Takve su npr. deficit α1-antitripsina, bolesti nagomilavanja (tezaurizmoze), porfirije i neke druge. Ove su bolesti u pravilu rijetke; nešto češće od ostalih susreću se nasljedna hemokromatoza i Wilsonova bolest, koje predstavljaju poremećaje transporta i skladištenja željeza, odnosno bakra u organizmu. Hemokromatoza je poremećaj uzrokovan pojačanim odlaganjem željeza u jetri, gušterači i koži. Bolest se češće pojavljuje u muškaraca u dobi od 40-50 godina. Zahvaćenost jetre očituje se cirozom, a čak u 15-30% ovih bolesnika javlja se primarni karcinom jetre.

Wilsonova bolest uzrokovana je nedostatkom ceruloplazima, bjelančevine koja prenosi bakar u krvi, uslijed čega se bakar pojačano odlaže u jetri i mozgu. Bolest jetre može se manifestirati kao akutni ili kronični hepatitis i ciroza, a pojavljuje u bolesnika mlađe životnoj dobi. Zbog zahvaćenosti mozga česti su i neurološki simptomi.

Ciroza jetre

Ciroza jetre završna je faza brojnih jetrenih bolesti, obilježena potpunim poremećajem njezine strukture i funkcije. Nastaje kada uslijed oštećenja jetrenog tkiva tj. nekroze dolazi do pokušaja njegove regeneracije i stvaranja ožiljaka (fibroze), što pretvara normalnu građu jetre u čvoriće. Brojni su uzročni čimbenici ciroze od kojih su najznačajniji već spomenuti: alkohol, virusni hepatitis B i C,poremećaji metabolizma (hemokromatoza, Wilsonova bolest, nealkoholna masna bolest jetre), autoimune bolesti jetre te dugotrajni zastoj žuči (primarna ili sekundarna bilijarna ciroza).

Klinička slika ciroze jetre vrlo je složena, a posljedice zatajenja brojnih metaboličkih funkcija ove "kemijske tvornice" manifestiraju se na različitim organskim sustavima, kao što su probavni, krvotvorni, srčano-žilni, plućni, bubrežni, endokrini te koža. Opći simptomi uključuju umor, slabost, gubitak apetita, mučninu, povraćanje, muklu bol pod desnim rebrenim lukom, gubitak mišićne mase. Povišena tjelesna temperatura u pravilu je znak pridružene infekcije.

Simptomi krvotvornog sustava su vrlo česti a uključuju poremećaje zgrušavanja krvi, sniženje broja crvenih i bijelih krvnih zrnaca te krvnih pločica.
Uslijed brojnih i složenih promjena u radu različitih organskih sustava, u cirozi dolazi do zadržavanja soli i vode putem bubrega te do nakupljanja tekućine u organizmu, koje se očituje pojavom izljeva oko srca i desnog pluća te izrazitog nakupljanja tekućine u trbuhu, što se naziva ascites. On uzrokuje naglo povećanje opsega trbuha i porast tjelesne mase, što je često jedan od glavnih simptoma koji bolesnika dovode liječniku.

Karakteristične su promjene kožnog sustava koje uključuju pojavu žutice, zvjezdastih ili paukolikih proširenja krvnih žila (angioma) na koži trupa (spider nevusi), osip dlanova (palmarni eritem), te skvrčavanje mišićnih fascija dlanova (Dupuytrenove kontrakture). Promjene endokrinog sustava lako su uočljive, a uključuju promjene spolnih obilježja uzrokovane  hormonskim poremećajima. U muškaraca dolazi do povećanja dojki (ginekomastija), smanjenja dlakavosti, atrofije testisa, gubitak libida i potencije, a u žena do pojačane dlakavosti, gubitka menstruacija i neplodnosti. U značajnog dijela bolesnika nastaje šećerna bolest.

Zbog poremećenog protoka krvi u jetri dolazi do proširenja vena oko pupka koje izgledaju poput meduzine glave (caput medusae), proširenih vena (varikoziteta) jednjaka i želuca, te hemoroida. Daljnjim povećanjem varikoziteta jednjaka i želuca može doći do njihova prsnuća, koje se manifestira povraćanjem krvavog ili tamnog sadržaja (hematemezom) te crno obojenom stolicom (melenom). Ovo teško krvarenje može dovesti do šoka i neposredno ugroziti život bolesnika te stoga zahtijeva hitnu intervenciju – ezofagogastroskopiju, tijekom koje se ujedno zaustavlja krvarenje.

Poremećen protok krvi kroz jetru uzrokuje i povećenje slezene – splenomegaliju, koja dovodi do pojačanog odstranjivanja eritrocita, leukocita i trombocita iz krvne cirkulacije. Zajedno sa smanjenom proizvodnjom krvnih stanica koja nastaje kočenjem koštane srži alkoholom, nastaje djelomični ili potpuni manjak krvnih stanica i pločica, što se manifestira simptomima anemije, krvarenja i učestalim infekcijama.

Ascites označava nakupljanje slobodne tekućine u trbušnoj šupljini i znak je uznapredovalog oštećenja jetre. Manifestira se povećanjem opsega trbuha i naglim porastom tjelesne mase, a u manjeg dijela bolesnika istodobno se pojavljuju i izljev tekućine oko desnog pluća, otok mošnji (skrotuma)  i nogu.
Spontani bakterijski peritonitis  česta je i vrlo teška komplikacija koja označava infekciju ascitesa, odnosno trbušne šupljine, a zahtijeva antibiotsku terapiju.

Portalna encefalopatija označava složeni neuropsihijatrijski poremećaj koji se pojavljuje kao komplikacija akutnog ili kroničnog zatajenja jetre a uključuje promjene ponašanja i stanja svijesti. Simptomi obuhvaćaju pogoršanje intelektualnih funkcija, gubitak interesa za okolinu, usporen govor, grubo, lepršavo drhtanje ruku, a poremećaj svijesti varira od euforije preko pospanosti i stupora, do kome. Nastanak portalne encefalopatije mogu potaknuti brojni čimbenici, kao što su obilno krvarenje iz probavnog sustava, obilno mokrenje (diureza), nagla evakuacija velike količine ascitesa, obilni proljevi, povraćanje, ili infekcije. Pogoršanje funkcije jetre može dovesti i do hepatorenalnog sindroma, koji označava funkcionalno zatajenje inače zdravih bubrega.

U laboratorijskim nalazima može se naći niz promjena. Porast jetrenih enzima ovisi o stupnju propadanja jetrenih stanica i varira ovisno o fazi bolesti, a povišena razine bilirubina odraz je zatajenja funkcije jetre i loš prognostički znak. U alkoholnoj cirozi karakteristično je izrazito povišenje gamaglutamiltransferaze (γ-GT-a ) te omjer aminotransferaza AST/ALT veći od 2. Često je prisutna anemija ili sniženje svih triju krvnih loza te poremećaj zgrušavanja krvi. Također je često snižena razina bjelančevine albumina kao posljedicu smanjene sinteze u jetri te povećana razina gamaglobulina zbog povećanog stvaranja antitijela. Ostali nalazi ovise o poremećajima drugih organskih sustava i komplikacijama bolesti.

Morfološka dijagnoza obično započinje ultrazvučnim pregledom trbuha kojim se osim izgleda jetre može uočiti i postojanje ascitesa. Ostale dijagnostičke pretrage kao biopsija jetre, kompjutorizirana tomografija (CT) ili magnetska rezonancija (MR) izvode se kod određenih bolesnika, dok je za sve bolesnike s cirozom važna endoskopska pretraga jednjaka i želuca (gastroskopija) u svrhu otkrivanja proširenih krvnih žila (varikoziteta). Važno je spriječiti njihovo prsnuće, budući da je takvo krvarenje jedan od najčećih uzroka smrti kod ovih bolesnika.

Za liječenje ciroze ključno je razlučiti da li bolesnik ima kompenzirani ili dekompenzirani oblik bolesti. Dekompenziranu cirozu karakterizira pojava žutice, ascitesa, portalne encefalopatije, ili poremećeno zgrušavanje krvi. U kompenziranom obliku bolesti primjenjuje se terapija prema uzroku bolesti, koja podrazumijeva apstinenciju od alkohola kod alkoholne ciroze, primjenu antivirusnih lijekova u virusom uzrokovanoj cirozi, i slično.

Liječenje krvarenja iz varikoziteta jednjaka obuhvaća zaustavljanje krvarenja tijekom gastroskopije (sklerozacija, mehaničko podvezivanje varikoziteta) i primjenu lijekova (oktreotid – sintetski analog somatostatina) a u svrhu sprečavanja krvarenja primjenjuju se najčešće beta-blokatori u malim dozama. U terapiji ascitesa primjenjuju se lijekovi koji pospješuju mokrenje (diuretici), npr. spironolakton, furosemid, tiazidi, i evakuacija ascitesa (paracenteza). Kada se razvije spontani bakterijski peritonitis, lijekove izbora predstavljaju antibiotici, najčešće cefalosporini treće generacije. Liječenje portalne encefalopatije uključuje primjenu laktuloze uz modifikaciju dijete, a u slučaju kada je encefalopatija uzrokovana krvarenjem iz probavnog sustava i primjenu antibitoka, u cilju detoksikacije crijevne flore. Liječenje bolesnika s hepatorenalnim sindromom (akutno zatajenje bubrega u sklopu ciroze jetre) izuzetno je teško, stoga je cirozu jetre i sve njezine komplikacije bolje spriječiti. U slučaju zatajenja jetre konačno rješenje pruža jedino presađivanje (transplantacija) jetre.  

Tumori jetre

Tumore jetre dijelimo na primarne koji nastaju u jetri i sekundarne koji su posljedica širenja tumora drugih organa i koji su daleko češći. Primarni tumori mogu biti dobroćudni (benigni) i zloćudni (maligni). Dobroćudni tumori jetre su najčešće hepatocelularni adenom, fokalna nodularna hiperplazija i hemangiomi. Adenomi i fokalna nodularna hiperplazija su razmjerno rijetki tumori, često povezani s uzimanjem oralnih kontraceptiva (antibebi pilula), najčešće pojedinačni i u pravilu bez simptoma. Dijagnosticiraju se ultrazvučnim pregledom ili kompjutoriziranom tomografijom jetre. Hemangiomi mogu biti pojedinačni (solitarni) ili višestruki, obično ne daju simptoma, osim velikih hemangioma koji mogu rupturirati i uzrokovati masivno krvarenje. Otkrivaju se najčešće slučajno prilikom pregleda trbuha ultrazvukom ili kompjutoriziranom tomografijom.

Najčešći primarni zloćudni tumor jetre je hepatocelularni karcinom (rak jetre) koji je uzročno često povezan s virusnim hepatitisom B ili C, odnosno cirozom jetre.  Klinička slika ovisi o fazi u kojoj se tumor otkrije. Rane simptome čine opća slabost, bol u trbuhu, gubitak tjelesne težine, mučnina, povraćanje, a kasnije nastaju žutica, ascites, te izrazito povećanje jetre. Dijagnoza se postavlja ultrazvučnim pregledom jetre, CT-om ili MR-om, a definitivnu potvrdu omogućuje punkcija, odnosno biopsija jetre. U krvi bolesnika mogu se odrediti tumorski biljezi, od kojih je najvažniji α-fetoprotein. Unatoč velikom napretku ostvarenom u dijagnostici i liječenju, prognoza ovog tumora i dalje je loša, jer ga je u trenutku otkrivanja moguće kirurški odstraniti u malog dijela bolesnika. Ostale mogućnosti liječenja uključuju kemoterapiju, zračenje te potpornu i simptomatsku terapiju.

Drugi po učestalosti zloćudni tumor je kolangiokarcinom, koji nastaje od epitelnih stanica žučnih vodova. Osnovna razlika u kliničkoj slici u odnosu na hepatocelularni karcinom je ranija pojava žutice. Dijagnoza se postavlja ultrazvučnim pregledom, CT-om, MR-om ili kolangiografijom uz biopsiju, dok je razina alfa-fetoproteina u krvi uredna. Liječenje je kirurško, uz kemoterapiju, zračenje, ili simptomatsko,  a prognoza nažalost dosta loša.

U jetru vrlo često metastaziraju karcinomi drugih organa: gušterače, žučnog mjehura, debelog crijeva, dojke, jajnika, želuca, pluća, testisa i kože. Klinička slika ovisi o lokalizaciji i veličini metastaza unutar jetre a često nastaje žutica. U liječenju se primjenjuje kemoterapija, eventualno zračenje, a rijetko i kirurška resekcija. 

Prevencija bolesti jetre

Neke bolesti jetre danas je moguće uspješno spriječiti. To se posebno odnosi na najčešće bolesti – virusne hepatitise, alkoholnu i nealkoholnu masnu bolest jetre, te neke manje česte nasljedne bolesti metabolizma koje zahvaćaju jetru.

Hepatitis A može se spriječiti pravilnom higijenom i pranjem ruku, te konzumacijom higijenski ispravne tj. čiste vode i namirnica. Kod putnika u područja gdje je hepatitis A naročito proširen (endemska područja) te kod određenih skupina osjetljivih bolesnika, provodi se i cijepljenje protiv virusa hepatitisa A, a prema potrebi može se primijeniti i tzv. pasivna zaštita serumskim protutijelima, koja štite od razvoja kliničke bolesti.

Hepatitis B moguće je spriječiti cijepljenjem koje se u Hrvatskoj danas provodi kod rođenja, izbjegavanjem spolnog kontakta bez zaštite ili kontakta s krvlju zaražene osobe (intravenski ovisnici, tetoviranje i slično). U slučaju kontakta sa zaraženom krvlju, npr. slučajnog uboda na iglu osobe zaražene hepatitisom B, potrebno je odmah primijeniti serum sa zaštitnim protutijelima protiv hepatitisa B.

Iste mjere vrijede i za hepatitis C, s time da protiv njega još uvijek ne postoji efikasno cjepivo, niti zaštitni serum. 

Potrebno je izbjegavati pretjeranu konzumaciju alkoholnih pića koja je još uvijek jedan od najčešćih uzroka bolesti jetre. Osobe s prekomjernom tjelesnom masom, naročito ako imaju i šećernu bolest ili povišene masnoće u krvi, trebaju regulirati tjelesnu masu te razinu glukoze i masnoća u krvi dijetom, a ukoliko je to potrebno i lijekovima.

Terapija bolesti jetre

Terapija bolesti jetre ovisi o točnoj dijagnozi i stadiju do kojeg je bolest uznapredovala. Za liječenje nekih bolesti na raspologanju imamo specifične terapije, pa i mjere za sprečavanje bolesti, poput cijepljenja protiv hepatitisa A i B.

Specifična terapija djeluje ciljano na pojedinu bolest, npr. interferon i analozi nukleozida na virusne hepatitise, kortikosteroidi i imunosupresivni lijekovi na autoimuni hepatitis, itd. To su visoko diferentne terapije, često i vrlo skupe, s mogućim ozbiljnim nuspojavama pa se stoga primjenjuju pod strogim nadzorom liječnika specijalista – gastroenterologa odnosno hepatologa, a navedene su kod prikaza bolesti za koju se primjenjuju. Uz ove lijekove, u liječenju bolesnika s oštećenjima jetre primjenjuje se i potporna terapija. Nju je moguće primijeniti i za one bolesti za koje nema specifičnog tj. ciljanog lijeka. Potporna terapija podrazumijeva primjenu higijensko-dijetetskih mjera, uključujući nadomjestak određenih vitamina u organizmu, izbjegavanje alkohola i drugih štetnih tvari, mirovanje te hepatoprotektivne lijekove, kao što je Silymarin.

Dijeta i ostale higijensko-dijetetske mjere

Prehrana, odnosno održavanje primjerene uhranjenosti bolesnika važan su dio skrbi o bolesnicima s akutnim i kroničnim bolestima jetre. To je naročito važno u bolesnika s cirozom jetre, naročito alkoholnom cirozom jetre, gdje je nutritivni status bolesnika važan i za prognozu bolesti.

Iako je kod bolesnika s težim oštećenjima jetrenih funkcija poremećena sinteza proteina i metabolizam, takvi bolesnici ipak većinom dobro podnosne normalnu prehranu. Stoga ne postoji univerzalna dijeta za bolesti jetre već se prehrana prilagođava ovisno o stanju bolesnika, dijagnozi i težini bolesti, te postojanju komplikacija. U pravilu, dijeta treba biti bogata ugljikohidratima, bjelančevinama i vitaminima, uz dovoljan unos kalorija. Preporuča se uzimati više manjih obroka dnevno, npr. 4-7 puta, a kasni večernji obrok treba biti bogat ugljikohidratima. Iako se često preporuča smanjeni unos masti u hrani, koji može biti koristan naročito u kolestatskim bolestima jetre, time se ujedno smanjuje i unos energije, pa ovo ograničenje ne bi trebalo biti univerzalno.

Kod bolesnika s alkoholnom bolešću jetre preporuča se procjena stanja uhranjenosti pojedinca, budući da su alkoholičari često pothranjeni, te prilagođavanje dijete pojedinom bolesniku. Općenito se preporuča da energetski unos hranom bude 35-40 kcal/kg  dnevno, uz unos proteina od 1.2-1.5 g/kg dnevno. Dakle, ako bolesnici normalnom dijetom unose preko 80 g proteina dnevno bez utjecaja na njihovo psihičko stanje i bez simptoma encefalopatije, nisu potrebne promjene načina ishrane. Međutim, kod bolesnika kod kojih uslijed akutnog ili kroničnog zatajenja jetre dolazi do razvoja jetrene encefalopatije, dakle poremećaja svijesti, može se inzistirati na dijeti bogatoj povrćemi vlaknima te biljnim proteinima, a kratkotrajno primijeniti posebne pripravke obogaćene aminokiselinama razgranatih lanaca. Na taj se način smanjuje nastanak toksičnih produkata nastalih razgradnjom proteina, koji uzrokuju oštećenje mozga.

Bolesnici kod kojih je uslijed oštećenja jetre došlo do nakupljanja tekućine u trbušnoj šupljini (ascitesa), moraju ograničiti unos soli prehranom i redovito uzimati diuretike – lijekove koji pospješuju mokrenje, čime se uklanja suvišna tekućina iz organizma.

Što se tiče unosa kalorija, odnosno energetskih pripravaka, kod većine bolesnika s jetrenim bolestima nije potrebna modifikacija u odnosu na zdravu populaciju. Iznimku čine bolesnici s teškim zatajenjem jetre, kod kojih češći obroci ugljikohidrata mogu pomoći u izbjegavanju hipoglikemija (sniženja razine šećera u krvi), koje mogu biti značajan metabolički poremećaj u uznapredovaloj jetrenoj bolesti. Energetski pripravci ponekad se preporučaju i kod bolesnika s ascitesom.

Nasuprot tome, kod bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre koja je posljedica poremećaja metabolizma ugljikohidrata i masti, a koji u pravilu imaju  prekomjernu tjelesnu težinu, nužna je regulacija šećerne bolesti (ako postoji), masnoća u krvi, te postepeni umjereni gubitak tjelesne težine, što se postiže odgovarajućom dijetom.

Manjak vitamina nadoknađuje se njihovim povećanim unosom hranom ili vitaminskim pripravcima. Izbjegavanje alkohola, određenih lijekova i tvari, nužno je ne samo kod bolesnika kod kojih su oni uzrokovali bolest, nego kod svih oboljenja jetre, jer se oštećenje jetre uzrokovano jednim čimbenikom povećava uz istovremenu prisutnost drugog, npr. alkohola. Stoga se važnost apstinencije od alkoholnih pića ne može dovoljno naglasiti.

Što se tiče fizičke aktivnosti, ona se kod većine bolesnika može nastaviti, uz izbjegavanje velikih napora. No, preporuke su najčešće individualne i ovisne o prirodi i uznapredovalosti bolesti, nastalim komplikacijama, kao i općem stanju bolesnika. Mirovanje se u pravilu preporučuje u akutnoj fazi bolesti, npr. virusnog hepatitisa, kada je bolest aktivna što se odražava visokim vrijednostima aminotransferaza u serumu, ili u terminalnom stadiju bolesti, kada je funkcija jetre znatno oslabljena ili potpuno zakazala. Izbjegavanje napora preporuča se i bolesnicima s varikozitetima (proširenim venama) jednjaka, kako bi se smanjio rizik njihova prsnuća i krvarenja koje može ugroziti život bolesnika.

Hepatoprotektivni lijekovi

U liječenju kroničnih upalnih bolesti, alkoholne bolesti i ciroze jetre, te toksičnih oštećenja uzrokovanih lijekovima i kemikalijama, kao potporna terapija upotrebljavaju se i hepatoprotektivni lijekovi, među kojima vodeće mjesto zauzima silimarin.

BELUPO PROMO

Silymarin kapsule su biljni lijek za ublažavanje poremećaja funkcije jetre. Sadrže ekstrakt biljke sikavice ili osljeboda (Silybum marianum). Za hepatoprotektivno djelovanje plodova sikavice odgovorna je skupina flavonoidnih spojeva zajedičkog imena silimarin. Silimarin specifično djeluje na jetrene stanice (hepatocite), a svoje višestruke učinke postiže pomoću nekoliko mehanizama. On se može vezati na receptore smještene u membrani jetrene stanice i na taj način spriječiti vezanje toksičnih tvari, kao što su na primjer toksini iz otrovnih gljiva. Silimarin nadalje djelovanjem na pojedine enzime u stanicama smanjuje stvaranje upalnih medijatora – prostaglandina, koji sudjeluju u upalnim procesima u tkivima. Sličnim mehanizmom - inhibicijom enzima lipooksigenaze, silimarin sprečava oštećenja lipida stanične membrane koje nastaje procesom tzv. lipidne peroksidacije. Ona nastaje djelovanjem toksičnih slobodnih radikala nastalih u procesima izmjene tvari, na lipide stanične membrane. Silimarin djeluje i kao „hvatač“ slobodnih radikala i na taj način dodatno može spriječiti lančanu reakciju peroksidacije i spriječiti oštećenje membrane hepatocita, a ujedno potiče enzime koji sudjeluju u izgradnji i razgradnji lipida stanične membrane te potiče njezin oporavak. Djelovanje silimarina nije ograničeno na membranu hepatocita, nego silimarin djeluje i na staničnu jezgru. U staničnoj jezgri silimarin aktivira enzim polimerazu I, ubrzava sintezu ribosoma, potiče prepisivanje stanične RNK (ribonukleinske kiseline) i povećava biosintezu bjelančevina. Time se brže obnavljaju strukturne i funkcije bjelančevine stanice čime se ubrzava i regeneracija oštećenih hepatocita.
Stoga se Silymarin kapsule primjenjuju za ublažavanje poremećaja funkcije jetre vezano uz slijedeće bolesti i stanja: kronični hepatitis B i C, alkoholnu bolest jetre (uz prestanak konzumacije alkoholnih pića) i cirozu jetre. U pravilu, Silymarin kapsule se na početku liječenja i u težim stanjima uzimaju dva puta na dan po 2 kapsule, tijekom 8 tjedana, a zatim se nastavlja uzimati 1 kapsula dva puta na dan. Odluku o primjeni, doziranju i trajanju liječenja silimarinom potrebno je donijeti u dogovoru s liječnikom.
Prije upotrebe pažljivo pročitati uputu o lijeku. Za obavijesti o indikacijama, mjerama opreza i nuspojavama upitajte svog liječnika ili ljekarnika.


Transplantacija jetre

Transplantacija odnosno presađivanje jetre predstavlja veliki pomak u liječenju bolesnika s krajnjim stadijem jetrene bolesti. Presađivanje jetre izvodi se kod akutnog ili kroničnog zatajenja jetre bilo kojeg uzroka. Najčešći razlozi za transplantaciju jetre su: kronične kolestatske bolesti (kao primarna bilijarna ciroza i primarni sklerozirajući kolangitis),  kronični virusni hepatitis B i C, autoimuni hepatitis, alkoholna bolest jetre, metaboličke bolesti (Wilsonova bolest, hemokromatoza, nealkoholni steatohepatitis), ciroza nepoznatog uzroka, zatim akutno zatajenje jetre bilo kojeg uzroka, a ponekad i druge bolesti. Transplantacija jetre provodi se u visoko specijaliziranim centrima, čije je iskustvo, zajedno s napretkom u posttransplantacijskom periodu, naročito pojavom novih i boljih lijekova koji sprečavaju odbacivanje presađene jetre (imunosupresivni lijekovi), donijelo do znatnog poboljšanja rezultata transplantacije, tako da danas 1 godinu nakon transplantacije preživi oko 85-90% transplantiranih bolesnika.

Ocijenite članak

Ocjena 4.00 (broj glasova: 5)

Podijelite članak
Ispiši
Komentara (0)
Imate komentar?

Komentirati mogu samo registrirani članovi. ili registrirajte.

Komentari (0)