Crijevna mikrobiota i psihijatrijski poremećaji

Postoji rastući broj dokaza da bi GI mikrobiota i „crijevno-moždana os“ mogli imati sve značajniju ulogu u ranom razvoju mozga, kao i aspektima ponašanja koji su relevantni za normalne i patološke kognitivne funkcije...

Utjecaj GI trakta na središnji živčani sustav (eng. Central nervous system, CNS) kod ljudske vrste opažen je još u 19. stoljeću. Recentne analize ukazuju na dvosmjernu komunikaciju između gastrointestinalnog (GI) trakta i CNS-a koja se zove „crijevno-moždana os“. Postoji rastući broj dokaza da bi GI mikrobiota i „crijevno-moždana os“ mogli imati sve značajniju ulogu u ranom razvoju mozga, kao i aspektima ponašanja koji su relevantni za normalne i patološke kognitivne funkcije.

Crijevno-moždana os nalazi se pod utjecajem neuronske i hormonske regulacije. Neuronska komponenta posredovana je nervusom vagusom, a hormonska hipotalamo-hipofizno-adrenalnom osi koja utječe na crijeva prilikom njezinog posredovanja na stresne odgovore, a koji mogu biti programirani u ranoj životnoj dobi.
Crijevna mikrobiota može biti promijenjena u odgovoru na psihološke i fizičke stresore što može korelirati s povećanom osjetljivosti na bolest. Izloženost stresu tijekom rane dobi kao što je separacija od majke pokazala je dugoročno promjene u mikrobioti i povećanje aktivnosti hipotalamo-hipofizno-adrenalne osi. Promjene u sastavu crijevne mikrobiote (relativna količina različitih bakterijskih vrsta) također su opservirane u odrasloj dobi tijekom izloženosti kroničnom stresu, a što je praćeno i porastom citokina.
Doista, značajan utjecaj GI trakta na ponašanje može biti rezultat njegovog sadržaja mikroorganizama- primarno preko 100 vrsta bakterija koje čine oko 90% stanica u odraslih sisavaca. Dominantni bakterijski filotipovi u crijevima uključuju Bacteroidetes i Firmicutes, tip bakterija kao što su one koje osiguravaju niz dobrobiti organizmu uključujući, a ne ograničavajući se na: razgradnju inače neprobavljivih vlakana, zaštitu od patogenih bakterija (npr. kroz formiranje fizičke barijere), djelovanje na nespecifični imunološki sustav i sintetiziranje esencijalnih tvari (npr. vitamin K).
Naročito značajna tvar je triptofan, esencijalna aminokiselina potrebna za sintezu proteina, također bitan u putovima sinteze 5-hidroksitriptamina, melatonina i multifunkcionalnih kinureninskih metabolita uključujući kinureninsku kiselinu, kvinolinsku kiselinu i nikotinamid. Brojni zadaci koje obavljaju ove bakterije su ključni za normalno funkcioniranje organizma i uključuju mehanizme koji se nisu razvili u samih ljudi. Dok ljudska bića nisu sposobna sintetizirati triptofan, on se npr. stvara u mnogim bakterijama.
Dapače, postoje u bakterijama sintetski enzimi za ključne metabolite triptofana s izrazitom aktivnosti na NMDAR (kvinolinska i kinureninska kiselina). Triptofan-kinureninski put je stoga snažan kandidat za mehanizam pomoću kojeg GI mikrobiota može utjecati na funkciju CNS.  

Crijevna mikrobiota može sintetizirati i prepoznati niz neurokemijskih tvari uključujući neurotransmitere, neuroaktivne kratkolančane masne kiseline, sekundarne žučne kiseline i druge biolološki aktivne male molekule. To bi mogao biti mehanizam kojim crijevna mikrobiota izravno djeluje na dvosmjeran način na živčani sustav čovjeka. Nekoliko biosintetskih putova prisutnih u eukariotskim stanicama postoji u prokariotskim stanicama, vjerojatno kao prijenos gena, osiguravajući mehanizam za prijenos signala među vrstama.
Taj koncept je potkrijepljen otkrićem da Lactobacilus i  Bifidobacterium spp. proizvodi gama-aminobutiričnu kiselinu (GABA), Candida, Streptococcus, Escherichia i Enterococcus spp. sintetiziraju 5-hidroksitriptamin (5-HT ili serotonin) i Bacillus spp. stvara dopamin. U odsutnosti crijevne mikrobiote serotonergički sustav mozga se razvija abnormalno ukazujući pri tome na značajnu ulogu ovih bakterija u neurorazvoju i emocionalnim odgovorima. I druge neuroaktivne tvari uključujući histamin i adrenalin također sintetizira mikrobiota.
Prisutnost ovih tvari u crijevnom lumenu može aktivirati aferentna živčana vlakna ili djelovati s kemosenzitivnim epitelnim stanicama ili enterokromafinim stanicama koje mogu nakon toga prenijeti senzornu informaciju o crijevnom okolišu u mozak. Stoga se smatra da su neurotransmiteri mogući put za mikrobiotu u komunikaciji crijevno-moždane osi, uz GABA-u i dopamin koji bi mogli biti od posebnog interesa zbog njihove povezanosti s patofiziologijom shizofrenije.
Modelom hipofunkcije NMDAR (engl. N-methyl-D-aspartate receptor) nastoje se objasniti kognitivne poteškoće kod oboljelih od shizofrenije. Abnormalnosti u prijenosu dopaminskog signala bi mogle biti sekundarna posljedica NMDAR hipofunkcije, budući NMDAR regulira dopaminergičke neurone te glutamat i dopamin pri prijenosu signala uzajamno djeluju kako bi prenijeli senzornu informaciju. NMDAR su značajni u razvoju i funkciji GABA interneurona i abormalnosti na receptorima koje su locirane u području tih interneurona implicirane su u promjene u ponašanju koje se vide u shizofreniji.

Osim utjecaja na funkciju NMDAR, GI mikrobiota može modulirati ponašanje kroz promjene u produkciji BDNF (eng. brain-derived neurotrophic factor) za kojeg je poznato da je uključen u brojne funkcije unutar CNS-a uključujući preživljavanje i diferenciranje neurona. Promjene u razini BDNF mogu doprinijeti kemijskim i strukturnim promjenama povezanim sa shizofrenijom kroz disfunkciju sinaptičke transmisije i plastičnosti što u konačnici dovodi do kognitivnih deficita.

Imajući u vidu utjecaj GI trakta na BDNF i njegov odnos s NMDAR u kontekstu psihijatrijskih poremećaja može se zaključiti sljedeće.  NMDAR može biti povezan s razvojem shizofrenije i u određenom stupnju s drugim psihopatološkim stanjima uključujući neurodegenerativne bolesti, depresiju i demenciju.
Analizirajući načine i mehanizme kojima GI mikrobiota doprinosi patofiziologiji BDNF-om inducirane disfunkcije NMDAR moglo bi dati uvid u nove mogućnosti relevantne u razvoju novih terapijskih opcija za shizofreniju i slične poremećaje. U odsutnosti GI mikrobiote, razine centralnog BDNF su snižene što inhibira održavanje produkcije NMDAR. Snižena transmisija NMDAR na GABA inhibitorne neurone uzrokuje dezinhibiciju glutaminergičke transmisije koja dovodi do prekida centralnog signala i vodi u abnormalno sinaptičko ponašanje i kognitivne deficite.
Crijevna mikrobiota može modulirati funkciju BDNF u CNS uzrokujući funkcionalne promjene neurotransmitera tako što zahvaća modulatorne mehanizme kao što je kinureninski put ili promjenama u raspoloživosti i djelovanju kratkolančanih masnih kiselina u mozgu.
Prekidanje tih krugova induciranjem promjena u crijevnoj mikrobioti pomoću probiotika, prebiotika ili antimikrobnih lijekova pokazalo se kao mogućnost preventivnog ili terapijskog djelovanja deficitarnom ponašanju i to može biti korisna nadopuna u djelovanju lijekova u liječenju poremećaja CNS-a.

Literatura:

  • Maqsood R, Stone TW.  The Gut-Brain Axis, BDNF, NMDA and CNS Disorders. Neurochem Res. 2016; 41(11): 2819-2835. 
Ocijenite članak

Ocjena 0.00 (broj glasova: 0)

Podijelite članak
Ispiši
Komentara (0)
Imate komentar?

Komentirati mogu samo registrirani članovi. ili registrirajte.

Komentari (0)

Vezani članci

Vezana pitanja i odgovori