Moksonidin je lijek skupine centralnih alfa blokatora. Iako se ova skupina lijekova u zadnje vrijeme manje koristi u terapiji hipertenzije zbog pojave novih molekula i novih skupina antihipertenzivnih lijekova treba upozoriti na neke povoljne dodatne učinke ovoga lijeka.

Moksonidin djeluje  putem blokade receptora u mozgu koji se naziva I1-imidazolinski receptor. Za razliku od starijih pripadnika skupine centralnih alfa blokatora koji su djelovali uglavnom preko tzv. alfa-2 receptora, moksonidin je specifičan za imidazolinski receptor. Glavnina učinka se ostvaruje blokadom I1 receptora dok je blokada alfa receptora moksonidinom uglavnom vrlo blaga. To je važno iz dva razloga.

Prvi je drugačiji način djelovanja, a drugi bitno manje nuspojava u odnosu na druge lijekove iz ove skupine jer su nuspojave bile posredovane uglavnom blokadom spomenutog alfa receptora. Zbog toga je moksonidin dobro podnošljiv tj. pojava neželjenih učinaka je usporediva s  drugim skupinama novijih antihipertenziva, a uz održanu učinkovitost lijeka.

Moksinidin se naziva i simpatikolitički lijek. To znači da putem blokade receptora u mozgu  modulira autonomni simpatički živčani sustav smanjenjem njegove aktivnosti.  Ovaj učinak može se izmjeriti nižom razinom produkata simpatičkoga sustava u krvi kao što su adrenalin i noradrenalin. Također, moksonidin interferira i s reninskim sustavom, snažnim promotorom nastanka i održavanja povišenog krvnoga tlaka, smanjujući reninsku aktivnost u plazmi. Na ovaj način moksonidin ostvaruje dodatne povoljne učinke povrh same kontrole krvnoga tlaka. Proučavanje dodatnih učinaka moksonidina u određenim skupinama bolesnika moglo bi pomoći u boljem određivanju terapije te smanjenju neželjenih kliničkih ishoda kod ovih bolesnika.

Kratkoročna kao i dugoročna primjena moksonidina smanjuje sistemsku vaskularnu rezistenciju (SVR), smanjuje srčanu frekvenciju kao i ukupni srčani rad.  SVR je mjera otpora koju krvožilni sustav pruža protoku krvi koji generira srčani mišić. Smanjenje sistemske vaskularne rezistenzije znači da srce radi protiv manjeg otpora. Ovo smanjenje može biti potaknuto pojačanim širenjem krvnih žila koje su odgovorne za stvaranje otpora u krvožilnom sustavu. Jedan od mogućih mehanizama ovoga zbivanja je pojačano stvaranje nitričnog oksida, spoja koji predstavlja zdravlje krvne žile, osobito njegovog unutarnje sloja koji se naziva endotel. Endotel je upravo onaj sloj krvne žile koji u hipertenziji doživljava značajne promjene u smislu zadebljanja, stvaranja naslaga te mogućeg  pucanja koje npr. u koronarnoj arteriji dovode do infarkta srca.

Smanjenje srčane frekvencije je osobito povoljno za bolesnike s hipertenzijom ali i s drugim kardiovaskularnim bolestima. Posredovano je smanjenom aktivnošću simpatičkog autonomnog živčanog sustava. Više kliničkih studija ukazalo je na povoljan učinak smanjenja frekvencije srca.   Na taj način moksonidin „štedi“ srce i omogućuje mu povoljniji rad.

Oštećenje srca u sklopu hipertenzije obilježeno je pojavom zadebljanja srčanog mišića, tzv. hipertrofijom. Ona nastaje zbog dugotrajnog povišenog opterećenja srčanog mišića koji radi protiv visokoga tlaka u sistemskoj cirkulaciji. Stanice srčanog mišića se zadebljavaju, što je u početku kompenzacijski mehanizam koji treba pomoći radu srca, ali dugotrajno dovodi do izuzetno otežanog srčanog rada, osobito pri punjenju srca krvlju. Primjena moksonidina u eksperimetalnih životinja s hipertenzijom značajno smanjuje zadebljavanje srčanog mišića. Ovaj učinak nije samo makroskopski tj. klinički, već se može dokazati na razini same srčane stanice analizom deoksiribonukleinske kiseline (DNA). Primjenom moksinidina značajno se smanjuje prepisivanje DNA u srčanim stanicama smanjenjem  njene sinteze.

Zbog manjeg sadržaja DNA manja je sinteza djelatnih bjelančevina,  te je u konačnici smanjena masa lijeve klijetke. Na taj način stanica se brani od zadebljavanja prouzročenog dugotrajnom hipertenzijom i ne dolazi do hipertofije. Također, zamijećeno je i značajno manje „apoptoze“. Apoptoza ili programirana smrt stanice je proces namjernog odumiranja stanice koji se događa kada se srce negativno morfološki mijenja u sklopu hipertrofije. Zajedničkim djelovanjem ovih mehanizama uz poznati učinak na smanjenje krvnoga tlaka smanjuje se hipertrofija srca – ono ostaje anatomski zdravije.

Zanimljiva opažanja ukazuju na pojavu povišenja razine atrijskog natriuretskog peptida (ANP) nakon primjene moksonidina. ANP je spoj koji izlučuju stanice pretklijetki srca kada se nađu u uvjetima povišenog opterećenja, najčešće visokim volumenom u cirkulaciji, tlakom itd. ANP djeluje na stanice bubrega gdje potiče pojačano izlučivanje soli, uglavnom natrija u mokraći. Također, on potiče i pojačano lučenje mokraće na taj način odterećujući srce i vraćajući ravnotežu volumena tekućine, protoka i tlakova u normalu. U eksperimetalnih životinja dokazano je povišenje lučenja ANP-a u hipertenziji koja je liječena moksonidinom. Na taj način moksonidin ispoljava i bubrežne učinke koji su slični djelovanju diuretika, lijekova koji su  već dugo temelj terapije visokoga krvnog tlaka.

Sljedeći važan učinak moksonidina je metabolički. O ovome važnom segmentu humanog zdravlja sve se više govori u zadnje vrijeme, prije svega zbog sve većeg broja adipoznih osoba, boljem poznavanju metaboličkih procesa u sklopu kroničnih bolesti, ali i zbog poznatog negativnog metaboličkog djelovanja nekih starijih vrsta antihipertenziva. Važno je naglasiti da moksonidin nema ovaj negativan učinak, on je metabolički neutralan. On ne povisuje razine masnoća, šećera ili metabolita mokraćne kiseline u krvi.

Prema podacima iz studija moksonidin povoljno djeluje na inzulinsku rezistenciju.  Inzulinska rezistencija znači povećanu razinu inzulina koja je potrebna za regulaciju glukoze u krvi zbog smanjene osjetljivosti ciljnih stanica na inzulin. Inzulinska rezistencija dio je metaboličkog sindroma („kardiometabolički sindrom“ ili „sindrom X“) u kojem se još pojavljuju visoki krvni tlak, centralna debljina te promjene u sastavu masnoća u krvi, povišeni trigliceridi te smanjeni „zaštitni“ HDL kolesterol. Metabolički sindrom važan je jer ovi bolesnici imaju povećanu mogućnost nastanka šećerne bolesti i srčanih bolesti koje dovode do srčanog zatajivanja. Stoga ovi bolesnici predstavljaju skupinu izrazito povećanog rizika koju treba liječiti intenzivnom modifikacijom stila života, strogom kontrolom čimbenika rizika i lijekovima koji dodatno ne pogoršavaju metabolički profil.

Na kraju ostaje pitanje sigurnosti primjene i djelotvornosti  kod starijih bolesnika s refraktornom hipertenzijom unatoč  terapiji s dva ili više antihipertenziva. Stariji bolesnici su posebno osjetljiva skupina zbog visoke učestalosti neželjenih cerebrovaskularnih i kardiovaskularnih događaja. Osim toga, zbog istovremene primjene više lijekova mogu se očekivati češće nuspojave lijekova, osobito ortostatska hipotenzija, promjene ritma ili provodjenja u srcu i slične. Također, moguće su interakcije lijekova te promjene u farmakodinamici i kinetici lijekova. Manja studija Martina i suradnika potvrdila je vrlo dobar učinak moksonidina kod bolesnika koji su unatoč primjeni dva ili više lijekova imali slabo regulirane vrijednosti krvnoga tlaka. Moksonidin je u tih bolesnika značajno smanjio arterijski tlak, bez značajnijih nuspojava.

Iako moksonidin, prema smjernicama za liječenje hipertenzije, ne predstavlja prvu liniju terapije, na njega treba misliti u kliničkim slučajevima gdje do izražaja dolaze njegovi pozitivni dodatni učinci. Moksonidin možemo primjeniti u bolesnika koji unatoč primjeni više lijekova nemaju zadovoljavajuće reguliran tlak, kod bolesnika kod kojih je potrebna terapija bez pogoršanja metaboličkih parametara ili dodatna korekcija metaboličkih čimbenika rizika, te kod starijih bolesnika uzimajući u obzir specifičnosti farmakoterapije te dobi.

Literatura

1. El-Ayoubi R, Menaour A, Gutkowska J. Et al. Imidazoline receptors but not alpha 2-adrenoceptors are regulated in spontaneously hypertensive rat heart by chronic moxonidine treatment. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 310(2):446.
2. Paquette PA, Duguay D, El-Ayoubi R. et al. Control of left ventricular mass by moxonidine involves reduced DNA synthesis and enhanced DNA fragmentation. Br J Pharmacol. 2008; 153:459.
3. Messerli F. Moxonidine: a new and versatile antihypertensive. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;35(7 Suppl 4):S53-6.
4. El-Ayoubi R., Menaouar A, Gutkowska J, Mukadam-Daher S. Urinary responses to acute moxonidine are inhibited by natriuretic peptide receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2005; 145:50.