Dugotrajno gledano kombinirani pristup je učinkovitiji, a kod blage depresije psihološke intervencije su jednako učinkovite poput medikamenata. Kod umjerene do teške depresije medikamente su prva opcija, a inhibitori ponovne pohrane serotonina su dobro podnošljivi kod osoba s epilepsijom. Iz ove skupine lijekova zbog dobre podnošljivosti i malo interakcija obično su prvi izbor citalopram i sertralin. U slučaju pojave nuspojave potaknuti pacijenta da to iznese svom liječniku, a ne da prestane uzimati lijek.

Od nekih nuspojava koje se mogu pojaviti potrebno je istaknuti – sedaciju, porast tjelesne težine, hiponatrijemiju, aritmije, seksualnu disfunkciju, osteoporozu, krvarenje.

Antidepresivi i antiepileptici mogu ulaziti u međusobne interakcije o čemu je potrebno unaprijed voditi računa kod propisivanja lijekova i njihovog kombiniranja.

Kada se procjenjuje da li je pacijent imao adekvatan odgovor na propisano liječenje provjerava se da li pacijent redovno uzima terapiju; ima li određenih nuspojava koje bi mogle biti prepreka redovitom uzimanju lijeka. Ako nije bilo odgovora na lijek ili je došlo tek do djelomičnog poboljšanja, preporuča se uključiti drugi antidepresiv (drugu skupinu antidepresiva). Također je potrebno uzeti u obzir farmakokinetske interakcije, kao i prilagodbu doze sukladno kliničkom odgovoru pacijenta.

Pacijente s teškom depresijom i suicidalnim rizikom potrebno je uputiti u psihijatrijsku ustanovu, a prilikom propisivanja antidepresiva potrebno je razmišljati o mogućnosti predoziranja.

Pacijente sa suicidalnim planom ili nakanama potrebno je hitno uputiti u psihijatrijsku ustanovu.

Pacijente s psihotičnom depresijom potrebno je uputiti u psihijatrijsku ustanovu radi liječenja te uz antidepresiv uključiti i antipsihotik.

U liječenje je važno uključiti i obitelj kroz edukaciju o bolesti, davanjem informacija, edukacijom i borbom protiv stigme. Psihijatrijske bolesti nose sa sobom rizik od stigme i samostigme, stoga je važno poticati pacijente i njihove obitelji da prepoznaju moguću depresiju, razgovaraju o njoj i uključe se u potrebno liječenje.