Aripiprazol je kvinolonski antipsihotik koji po karakteristikama svog receptorskog profila spada u atipične antipsihotike (tzv. drugu generaciju). Za razliku od svih drugih antipsihotika, kako prve tako i druge generacije, aripriprazol ima specifičan mehanizam djelovanja tako da ga neki autori nazivaju i prvim antipsihotikom “treće generacije”.

Riječ je o o parcijalnom agonizmu D2-dopaminskih receptora i o parcijalnom agonizmu 5-HT1A-receptora i antagonizmu 5-HT2A-receptora. Ovaj specifični farmakodinamski profil aripiprazola omogućuje njegova specifična terapijska klinička djelovanja i odsustvo određenih nuspojava koje imaju drugi antipsihotici. Aripiprazol pokazuje poželjni terapijski učinak  i na pozitive (produktivne) i na negativne (deficitarne) simptome shizofrenije, ali i izraženi  antimanični i antidepresivni učinak. U odnosu na druge antipsihotike ima povoljan profil nuspojava te se sigurno može primjenjivati bez značajnijeg povećanja tjelesne težine i metaboličkog sindroma, produljenja QTc-intervala, ekstrapiramidalnih nuspojava i hiperprolaktinemije.

FDA (U.S. Food and drug administration) je prvi puta odobrila uporabu ovog lijeka 2002.g. za liječenje shizofrenije, a 2005.g. je dodana indikacija za liječenje akutnih maničnih i miješanih epizoda u bipolarnom afektivnom poremećaju. Kao dodatna terapija liječenja velikog depresivnog poremećaja odobren je 2006.g., a za liječenje poremećaja iz autističnog spektra  2007.g.

U RH  aripiprazol je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i više godina. Indiciran je i za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda bipolarnog poremećaja tipa I, te za sprječavanje novih maničnih epizoda u bolesnika s predominantno maničnim epizodama koje su dobro reagirale na liječenje aripiprazolom.

Mehanizam djelovanja aripiprazola

Aripiprazol je parcijalni agonist D2 i 5-HT1A receptora i antagonist 5-HT2A receptora.

Što su parcijalni agonisti? 

Oni se se vežu i aktiviraju receptor s istim afinitetom kao puni agonist, ali u odnosu na njih imaju samo parcijalnu efikasnost i nižu intrinzičku aktivnost pri čemu dovode do manjeg odgovora u odnosu na punog agonista, ali većeg nego kod antagonista.

Prema dopaminskoj teoriji  najvažnija dva dopaminska puta u shizofreniji su mezolimbički i mezokortikalni put pri čemu je neurotransmisija dopamina različita u odnosu na zdrave osobe. Prekomjerna dopaminergička aktivnost u mezolimbičkom putu je odgovorna za “pozitivne simptome” shizofrenije (halucinacije i sumanutosti), a smanjena dopaminergička aktivnost u mezokortikalnom putu je odgovorna za “negativne simptome” shizofrenije (kognitivni deficiti).

Aripiprazol  djeluje poput “pametnog” lijeka upravo zbog svoje glavne specifičnosti, visokog afiniteta i  parcijalnog agonizma D2 receptora . U mezolimbičkom dopaminergičkom putu smanjuje  dopaminergičku transmisiju pri čemu dovodi do smanjivanja produktivnih, pozitivnih simptoma i terapijskog poboljšanja u kliničkoj slici shizofrene osobe.

U mezokortikalnom dopaminergičkom putu oboljele osobe je i prisutna hipofunkcija  dopaminergičke transmisije, a aripriprazol povećava  dopaminergičku transmisiju pri čemu dovodi do poboljšanja negativnih  i kognitivnih simptoma.

Parcijalni agonizam i djelovanje poput “pametnog” lijeka je odgovorno da aripriprazol u dopaminergičkom mezolimbičkom putu gdje je prisutna prekomjerna aktivnost smanjuje dopaminsku aktivnost, a u mezokortikalnom putu povećava dopaminsku aktivnost sa subnormalne razine.

Aripriprazol kao “pametni lijek” minimalno djeluje na nigrostrijatalni dopaminski put u bazalnim ganglijima te tuberoinfudibularni put  i na taj način je smanjen rizik od nuspojava poput ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) i hiperprolaktinemije u odnosu na druge antipsihotike.

Farmakokinetika aripiprazola

Aripriprazol je u Republici Hrvatskoj registriran u obliku tableta, a u svijetu ga nalazimo i u drugim oblicima kao što su raspadljive tablete, tekući oblik i intramuskularna brzodjelujuća injekcija kao i depot oblik. Vrijeme poluživota aripriprazola je 75 sati, a njegovog glavnog metabolita dehidroaripriprazola je 94 sata. Eliminira se većim djelom preko jetrenog metabolizma i to preko dva enzima sustava citokroma P 450 (CYP3A4 i CYP2D6). Zbog toga je ponekad potrebno prilagoditi dozu kod inhibitora ili induktora navedenih enzima.

Apsorpcija

Vršne plazmatske koncentracije postiže 3 do 5 sati nakon primjene lijeka. Koncentracije u plazmi su veće kod peroralnog oblika nego kod drugih formulacija lijeka. Može se uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Volumen  distribucije aripriprazola je 4.9L/Kg , a zajedno s glavnim metabolitom dehidroaripriprazolom u više od 99% su vezani za serumske proteine, primarno za albumin. 

Prikaz slučaja 1:

M-M, r. 1987.g., ugostiteljski radnik, neoženjen, bez djece, prvu psihotičnu epizodu je imao 2009.g., hospitaliziran je i vođen pod dijagnozom akutnog i prolaznog psihotičnog poremećaja sa simptomima shizofrenije (F 23.1) prema MKB 10. U akutnoj fazi primao je terapiju olanzapinom, promazinom, diazepamom i zolpidemom. Kroz mjesec dana postupno dolazi do poboljšanja psihičkog stanja, blijeđenja produktivnih simptoma te je otpušten u poboljšanom stanju remisije. Redovito dolazi na ambulantne psihijatrijske kontrole jednom mjesečno te se kroz nekoliko kontrola titrira terapija te na kraju ima monoterapiju olanzapina od 10 mg uvečer.

Drugu egzacerbaciju psihotičnog procesa imao je početkom 2013.g., te je drugi puta hospitaliziran. U kliničkoj slici su dominirali pozitivni simptomi, dezorganizirano ponašanje, ideje odnosa uz suspektne auditivne halucinacije. Revidirana je dotadašnja radna dijagnoza i prema kriterijima MKB 10 postavljena je dijagnoza paranoidne shizofrenije (F 20.0). Na primjenjenu terapiju haloperidola, promazina, olanzapina i diazepama kroz dva mjeseca dolazi do poboljšanja psihičkog stanja te je otpušten u stanju zadovoljavajuće remisije. Kroz nekoliko ambulantnih kontrolnih pregleda postupno se reducira terapija te ostaje na monoterapiji olanzapinom. Bolesnik je postupno dobivao na tjelesnoj težini, te se u odnosu na zadnju hospitalizaciju  udebljao oko 20 kg. U rujnu 2013.g. se kod  laboratorijskih pretraga utvrdi porast masnoća u krvi, povećanje periferne rezistencije na inzulin i predijabetičko stanje.

Olanzapin se u cross titraciji zamijeni aripriprazolom u dozi od 15 mg (ujutro 5 mg, uvečer 10 mg). U slijedećih godinu dana nije došlo do pogoršanja, a na redovitim mjesečnim ambulantnim kontrolama psihičko stanje pacijenta se ocjenjuje potpunom remisijom. Izgubio je postupno na težini 25 kg (koje je nakupio u odosu na premorbidnu tjelsnu težinu), s čime je bolesnik bio jako zadovoljan. Diskretna afektivna suženost koja je bila prisutna na monoterapiji olanzapinom se neočekivano oporavila na monoterapiji aripriprazolom. Treba naglasiti da je kod bolesnika došlo do značajnog poboljšanja kvalitete života i socijalnog funkcioniranja te se zaposlio i ostvario emocionalnu vezu.

Prikaz slučaja 2:

S-V, r. 1956.g., neoženjen, bez djece,, u invalidskoj mirovini, dugogodišnji forenzični shizofreni pacijent refrakteran na terapiju. Kod bolesnika u kliičkoj slici zaostaju brojne sekvele na kognitivnoj, afektivnoj i vojno nagonskoj sferi uz dezorganizirani tijek mišljenja i gotovo kontinuirane cenestetske i auditivne halucinacije te kompulzivno pijenje vode koje je često zahtjevalo promptnu korekciju elektrolitskog statusa. U dosadašnjoj terapiji bolesnik je primao sve antipsihotike registrirane u RH u raznim kombinacijama, augmentirane stabilizatorima raspoloženja (uključivo i litij), ali nije došlo do bitnijeg poboljšanja psihičkog stanja.

Kada je aripriprazol tijekom 2013.g. postao dostupan, korigirana mu je dotadašnja terapija (klozapin, litij karbonat, levopromazin, amisulprid) te je uveden aripriprazol u maksimalnoj dozi (uz klozapin i litij karbonat) pri čemu je postupno došlo do poboljšanja psihičkog stanja, značajnog smanjenja produktivne simptomatike, kompulzivno pijenje vode nije bilo više izraženo, a formalni poremećaji mišljenja su bili manje izraženi uz bitni terapijski pozitivni pomak na voljno nagonskom planu. Ovakvo poboljšano stanje se održava u kontinuitetu zadnjih godinu i pol dana, a suradljivost bolesnika je veća u odnosu ne period liječenja s drugim antipsihoticima.