Ovaj poremećaj važno je razlučiti od drugih fizičkih i psiholoških stanja jer se radi sličnosti neki simptomi mogu preklapati i dovesti do krive dijagnostičke procjene.

Dakle, neki od takvih stanja su poremećaji raspoloženja, anksiozni poremećaj, sindrom kroničnog umora, bolesti štitne žlijezde, fibromialgija, sindrom iritabilnog kolona, migrena, itd. Radi toga je potrebno detaljan fizikalni pregled, uključujući i laboratorijske pretrage.

Kako premenstrualni disforični sindrom karakterizira cikličko ponavljanje simptoma, važno je svakodnevno praćenje i bilježenje simptoma u tablicu ili kalendar da bi se potvrdilo jesu li smetnje prisutne u dva uzastopna menstrualna ciklusa, jer se tek tada može postaviti ova dijagnoza. Također, karakteristično je da su simptomi prisutni samo u lutealnoj fazi ciklusa, odnosno u tjednu prije početka mjesečnice. Ako menstrualni ciklus izostane, kao u slučaju trudnoće ili menopauze, ovi se simptomi ne javljaju. 

U liječenju se koriste različite metode, no najčešće se kombinira farmakoterapija s drugim metodama. Prvi izbor u liječenju su antidepresivi, i to inhibitori ponovne pohrane serotonina. Obično se daju u nižim dozama i djeluju na regulaciju razine serotonina u mozgu, pomažući u reduciranju emocionalnih i tjelesnih smetnji. Prema dosadašnjim istraživanjima najučinkovitiji su fluoksetin, sertralin, paroksetin i citalopram.

Mogu se uzimati kontinuirano ili se daju samo u drugoj polovini ciklusa (14 dana). Ako nakon tri menstrualna ciklusa nema poboljšanja simptoma, korigira se terapija i pokušava s primjenom drugog antidepresiva iz iste skupine lijekova. Ženama koje imaju jasno i izraženo pogoršanje simptoma u lutealnom dijelu ciklusa potrebno je kontinuirano uzimanje lijeka, a ponekad se preporuča i povećati dozu antidepresiva u toj fazi ciklusa.

Ako su prisutni simptomi anksioznosti mogu se davati anksiolitici, a također se preporučuje i primjena oralnih kontraceptiva kako bi se suprimirala ovulacija i regulirao menstrualni ciklus. Preporučuju se i psihoterapijske metode (npr. kognitivno-bihevioralna terapija). Važno je promijeniti životne navike, što uključuje smanjenu konzumaciju alkohola, kofeina, nikotina, glukoze i natrija uz dovoljnu količinu sna te aerobne tjelovježbe.

Ako sve navedeno ne dovede do poboljšanja, a smetnje značajno utječu na svakodnevno funkcioniranje, primjenjuju se analozi otpuštanja gonadotropnih hormona jer se njihovo djelovanje temelji na suprimiranju proizvodnje estrogena u jajnicima i tako zaustavljaju menstruaciju i zapravo oponašaju menopauzu (no, i sve njezine neželjene nuspojave), pa ih je potrebno uzimati s oprezom. Određeni učinak pokazali su preparati Agnus castus, vitamin B6 i E.  

Sam izbor terapije ovisi o vrsti i težini simptoma, kao i mogućim nuspojavama određene terapije.